М.Ю. Киров, В.В. Кузьков, Э.В. Недашковский

Северный государственный медицинский университет, Архангельск

На сегодняшний день, сепсис является одной из наиболее частых причин возникновения острого повреждения легких (ОПЛ), составляя приблизительно 40% всех случаев ОПЛ. При этом, к факторам, играющим наиболее значимую роль в механизмах сепсис-индуцированного ОПЛ, относятся: характер инфекционного агента, генетическая предрасположенность, иммунный дисбаланс, сопутствующая патология, системная воспалительная реакция и развитие полиорганной недостаточности (ПОН) [11].

Ведущими механизмами сепсис-индуцированного ОПЛ являются проникновение в организм патогенных микроорганизмов и модуляция продуктами их жизнедеятельности и/или распада процесса транскрипции генов, ответственных за синтез медиаторов воспаления. Ключевым звеном в этом процессе является активация транскрипционного ядерного фактора каппа B (NF-kB). Это ведет к повышению выработки медиаторов воспаления (цитокины, оксид азота (NO), свободные радикалы, молекулы адгезии, эйкозаноиды, протеазы, эндотелин и др.), секвестрации нейтрофилов в легких и образованию микротромбов [1].

Вышеперечисленные патофизиологические изменения ведут к повреждению легочной ткани, развитию умеренно выраженной легочной гипертензии, увеличению проницаемости сосудов, накоплению внесосудистой жидкости и экссудации белков с формированием отека легких. Важную роль при этом играют вторичное повреждение сурфактанта и возникновение ателектазов. Повреждение легких приводит к артериальной гипоксемии, в развитии которой большое значение имеют нарушение соотношения между вентиляцией и перфузией легких, нарастание внутрилегочного шунтирования крови, а также угнетение защитного механизма гипоксической легочной вазоконстрикции. Гипоксемия, рост физиологического мертвого пространства, снижение податливости легких и рост сопротивления дыхательных путей ведут к увеличению работы дыхания и возникновению клинической картины дыхательной недостаточности [6, 9, 11, 13].

Более подробно основные этапы патогенеза сепсис-индуцированного ОПЛ представлены на рисунках 1-4. Так, на рисунке 1 показано, что инфекционные агенты (грамположительные и грамотрицательные бактерии, вирусы, грибы, простейшие), попавшие в организм, выделяют большое число разнообразных патогенных факторов - экзотоксины (липопротеины, пептидогликан, тейхоевая кислота), эндотоксины (LPS - липополисахарид), компонент ресничек бактерий флагеллин, ДНК, РНК и др. Эти активные высокомолекулярные соединения активируют семейство Толл-подобных рецепторов (TLR - Toll-like receptors). Данный механизм наиболее глубоко исследован на примере воздействия эндотоксина грамотрицательных бактерий, который после соединения с рядом белков (рецепторами CD14, LBP - липополисахарид-связывающим протеином и белком MD2) активирует TLR4, что ведет к фосфорилированию неактивного комплекса ингибиторного белка IaBk и NF-kВ и его распаду с высвобождением активного NF-kВ. На уровне ядра клетки это взаимодействие проявляется изменением транскрипции генов, отвечающих за клеточные и гуморальные компоненты ССВО [3, 13].

Рисунок 1

Сепсис и острое повреждение легких: модуляция транскрипции генов (Opal S.M. et al., 2003, с модификациями)

 

TLR - Toll-like receptors (Толл-подобные рецепторы); LPS - lipopolysaccharide (липополисахарид); LBP - llipopolysaccharide binding protein (липополисахарид-связывающий протеин); NF-kВ - nuclear factor-kВ (ядерный фактор каппа-В).

Рисунок 2

Сепсис и воспаление

 

IL - interleukin (интерлейкин); R - receptor (рецептор); TNFa - tumor necrosis factor-a (фактор некроза опухолей-a); TGF - tissue growth factor (тканевой фактор роста); PAF - platelet activating factor (фактор активации тромбоцитов); HMG - high motility group of proteins (группа белков высокой подвижности); MIF - macrophage inhibitory factor (фактор угнетения макрофагов); IFN - interferon (интерферон); G-СSF - granulocyte colony stimulating factor (колонии-стимулирующий фактор гранулоцитов).

Клеточный компонент реакции иммунной системы на инфекционный агент обусловлен активацией нейтрофилов, макрофагов, моноцитов и лимфоцитов и проявляется адгезией, хемотаксисом и хемокинезом этих клеток. Гуморальный компонент характеризуется нарушениями, происходящими в плазме крови (активация систем комплемента, коагуляции и фибринолиза, а также кининовой системы), и появлением высвобождающихся из различных клеток провоспалительных и противовоспалительных медиаторов, которые, наряду с процессом нейтрализации чужеродного агента, могут повреждать собственные ткани и вести к развитию ПОН (рис. 2-5).

Рисунок 3

Роль нейтрофилов при сепсисе

 

Рисунок 4

Роль нейтрофилов в процессе повреждения эндотелия

 

Рисунок 5

Благоприятные и неблагоприятные эффекты нейтрофилов

 

Клеточный и гуморальный компоненты сепсис-индуцированного ОПЛ тесно взаимосвязаны. Так, выделение макрофагами цитокинов (фактор некроза опухолей-a (TNF-a), интерлейкины (IL-1 и IL-6), интерфероны (IFN)) приводит к повреждению эндотелия, что еще более усиливает синтез медиаторов воспаления [8]. Благодаря механизму обратной связи TNF-a активирует нейтрофилы и потенцирует синтез других цитокинов [14]. Интерлейкин-1 не только потенцирует пирогенный эффект цитокинов, но и, вместе с TNF-a, стимулирует выход из активированных клеток токсичных свободных радикалов и протеолитических ферментов. Фосфолипаза А2, в свою очередь, воздействует на клеточные мембраны нейтрофилов и эндотелиальных клеток, что ведет к высвобождению эйкозаноидов и фактора активации тромбоцитов (PAF). Эйкозаноиды представляют собой производные арахидоновой кислоты и включают в себя продукты ее метаболизма, протекающего по циклооксигеназному (тромбоксан A2 (TxA2) и простагландины) и липооксигеназному (лейкотриены) путям. TxA2 вызывает агрегацию тромбоцитов, индуцирует бронхоконстрикцию и, вместе с лейкотриенами, приводит к легочной гипертензии и увеличению сосудистой проницаемости, что, прежде всего, характерно для фазы ранней эндотоксемии [14]. Более поздняя фаза повышения легочного сосудистого сопротивления и проницаемости эндотелия обусловлена, как полагают ряд исследователей, выбросом в кровь мощного вазоконстрикторного белка - эндотелина [4, 12].

В настоящее время в патогенезе сепсиса большое значение придается хемоаттрактантам (веществам, отвечающим за мобилизацию нейтрофилов и инфильтрацию ими пораженной легочной ткани). К ним относятся, в частности, цитокин-индуцируемый хемоаттрактант нейтрофилов (CINC) и группа матриксных металлопротеиназ (MMP-9, MMP-2). Эти медиаторы вырабатываются в ответ на попадание в организм LPS; не случайно, нейтрофильная инфильтрация легких является характерной чертой ОПЛ при грамотрицательном сепсисе [16]. Кроме того, на фоне ОПЛ при сепсисе резко повышается концентрация гормона роста (соматотропин), который, согласно экспериментальным данным, может усиливать активацию нейтрофилов и утяжеляет поражение эндотелия капиллярного русла легких при септических состояниях [10].

Прямое и опосредованное воздействие цитокинов и бактериальных продуктов на генетический аппарат клетки ведет не только к цепной реакции высвобождения медиаторов, но и к развитию тканевой гипоксии. Переход клетки на анаэробный метаболизм запускает процесс программированной клеточной смерти, или апоптоз (рис. 6). Данный вариант распада клетки опосредуется активацией генов, ответственных за экспрессию внутриклеточных энзимов поли(АДФ-рибоза)полимеразы (ПАРП) и каспаз (биохимических маркеров апоптоза), что сопровождается фрагментацией ДНК, нарушением функции митохондрий, энергетическим кризисом и гибелью клеток. В отличие от некроза, апоптоз сопровождается выработкой противовоспалительных медиаторов [7].

Рисунок 6

Механизмы смерти клетки ПАРП - поли(АДФ-рибоза)полимераза.

 

Механизм повреждения легких обусловлен гетерогенными нарушениями перфузии и альвеолярной вентиляции, которые обусловлены лейкосеквестрацией в малом круге кровообращения, облитерацией и вазоконстрикцией легочных сосудов, коллабированием альвеол, отеком и воспалением легочной ткани [5]. Данные патологические изменения приводят к повышению объема внесосудистой воды легких, возникновению некардиогенного отека, легочной гипертензии, снижению податливости легочной ткани и прогрессирующей гипоксемии вследствие нарастающего внутрилегочного шунта. Легочная гипертензия, в свою очередь, еще более повышает фильтрационное давление, увеличивает нагрузку на правый желудочек и усиливает отек легких. Считается, что ОПЛ сопровождается некардиогенным интерстициальным отеком легких и нарушением проницаемости легочных сосудов; при ОРДС к этим изменениям присоединяется повреждение альвеол.

Огромное значение при септическом состоянии придается активации коагуляционного каскада и запуску ДВС-синдрома. Следует подчеркнуть, что в данный процесс активно вовлечены легкие, одной из недыхательных функций которых является участие в регуляции гемостаза и синтез целого ряда антикоагуляционных и прокоагуляционных факторов. Необходимо отметить роль легких в секвестрации тромбоцитов, истощении запасов плазменных факторов свертывания и накоплении продуктов деградации фибрина (ПДФ) [11].

С морфологической точки зрения, при ОПЛ и ОРДС могут быть выделены следующие стадии патофизиологических изменений [11, 9]:

• Ранняя экссудативная (с первого по пятый дни) - характеризуется повреждением альвеолоцитов, нейтрофильной инфильтрацией, нарушением проницаемости альвеоло-капиллярной мембраны, интерстициальным и альвеолярным отеком легких, образованием гиалиновых мембран в результате инактивации сурфактанта, геморрагиями и образованием фибрина.
• Фибропролиферативная (с шестого по десятый дни) - дифференцировка альвеолоцитов II типа в альвеолоциты I типа, разрешение отека легких, миграция мононуклеарных клеток, пролиферация фибробластов с отложением коллагена.
• Фибротическая (с десятого дня) - фиброзирование интерстициального пространства легких, интраальвеолярный фиброз, фиброз интимы сосудов и развитие гипертрофии мышечного слоя легочных артериол с облитерацией участков сосудистого русла.

Патофизиологические процессы, происходящие в легком на фоне ОПЛ, отображены на рисунке 7, а типичная микроскопическая картина ОПЛ представлена на рисунке 8.

Рисунок 7

Патофизиологические механизмы острого повреждения легких (ОПЛ) (Ware L.B. et al., 2000)

[ открыть в новом окне ]

Рисунок 8

Микроскопическая картина острого повреждения легких (Ware L.B. et al., 2000)

 [ открыть в новом окне ]

Таким образом, ключевыми механизмами ОПЛ на фоне сепсиса являются синдром легочного воспаления и повышение проницаемости сосудов малого круга кровообращения. Это сопровождается отеком легких, шунтированием крови и артериальной гипоксемией. Важными патофизиологическими факторами ОПЛ, определяющими его отдаленный исход, служат течение репаративных процессов в легких и вовлечение в патологический процесс других органов.

Все рисунки и материалы к статье

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Гриппи М.А. Патофизиология легких. М., СПб, изд-во БИНОМ - Невский диалект, 2001, с. 19-43.

2. Киров М.Ю. Кузьков В.В., Бьертнес Л.Я., Недашковский Э.В. Мониторинг внесосудистой воды легких у больных с тяжелым сепсисом. Анестезиология и реаниматология 2003;4:41-45

3. Киров М.Ю. Кузьков В.В., Недашковский Э.В. Острое повреждение легких при сепсисе. "Правда Севера", 2004.

4. Куклин В.Н., Киров М.Ю., Совершаев М.А. и соавт. Эндотелин-1: физиологическое значение и роль в остром повреждении легких. В кн.: Тезисы докладов 2-го съезда ассоциации анестезиологов и реаниматологов Северо-Запада РФ (Архангельск, 25-27 июня 2003 г.): с. 150-152.

5. Bernard, G.R., Artigas A., Brigham K.L., et al. The American-European consensus conference on ARDS: definitions, mechanisms, relevant outcomes, and clinical trial coordination. Am J Respir Crit Care Med 1994;149:818-824.

6. Fan J, Ye RD, Malik AB. Transcriptional mechanisms of acute lung injury. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2001;281:L1037- L1050.

7. Green D.R., Beere H.M. Gone but not forgotten. Nature 2000;405:28-29.

8. Jacobs R., Kaliner M., Shelhamer J.H., Parrillo J.E. Blood histamine concentrations are not elevated in humans with septic shock. Crit Care Med 1989;17:30-35.

9. Lang J.D., McArdle P.J., O'Reilly P.J., Matalon S. Oxidant-antioxidant balance in acute lung injury. Chest 2002;122 (suppl. 6):314S-320S.

10. Liu Z., Yu Y., Jiang Y., Li J. Growth hormone increases circulating neutrophil activation and provokes lung microvascular injury in septic peritonitis rats. J Surg Res 2002;105:195-199.

11. Martin G.S., Bernard G.R. International Sepsis Forum. Airway and lung in sepsis. Intensive Care Med 2001; 27 (suppl. 1):S63-S79.

12. Morel D.R., Lacroix J.S., Hemsen A., et al. Increased plasma and pulmonary lymph levels of endothelin during endotoxin shock. Eur J Pharmacol 1989;167:427-428.

13. Opal S.M., Gluck T. Endotoxin as a drug target. Crit Care Med 2003;31 (suppl. 1):S57-S64.

14. Pearl R.G. ASA Refresher Courses of Anaesthesiology 1995;23:177-187.

15. Schuster D.P. Quantifying lung injury in ARDS. In: Acute Lung Injury (eds. Marini J.J., Evans T.W.). Springer-Verlag Berlin-Heidelberg, New-York. 1998; pp. 181╜197.

16. Steinberg J., Halter J., Schiller H.J., et al. Metalloproteinase inhibition reduces lung injury and improves survival after cecal ligation and puncture in rats. J Surg Res 2003 15;111:185-195.

17. Ware B.L., Matthay M.A. The acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2000;342:1334-1349.