Д.А. Левит, И.Н. Лейдерман, О.Г. Малкова

 

Дмитрий Александрович Левит, Свердловская областная клиническая больница №1, Отделение анестезиологии и реанимации,

Лаборатория респираторной и метаболической поддержки, г. Екатеринбург, ул.Волгоградская, 185

 

 

Резюме

Тяжелый абдоминальный сепсис является одним из наиболее ярких вариантов полиорганной дисфункции у больных с системной воспалительной реакцией (СВР). Расстройства обмена протеинов при СВР характеризуются перераспределением белков в организме. Ускоренный распад протеинов является донатором предшественников для активного печеночного глюконеогенеза и синтеза острофазовых белков. Наиболее часто для оценки выраженности расстройств белкового обмена используют концентрации общего белка, альбумина в сыворотке крови, а также показатели экскреции азота с мочой и азотистого баланса, поскольку наиболее характерной лабораторной картиной тяжелого сепсиса является глубокая гипопротеинемия и гипоальбуминемия . Целью проведенного исследования стала оценка взаимосвязей между развитием расстройств белкового обмена при абдоминальном сепсисе с выбросом в системную циркуляцию провоспалительных и антивоспалительных медиаторов CВР. Для этого у 63 пациентов , переносящих синдром полиорганной дисфункции при наличии инфекционного очага в брюшной полости с исходной тяжестью состояния по шкале SOFA 7,23╠0,87 баллов, проводилась динамическая оценка сывороточных уровней обшего белка, альбумина, С-реактивного белка, фактора некроза опухоли, интерлейкинов 1, 6, 8, 10, кортизола, АКТГ, а также экскреции азота с мочой. Было установлено, что динамический рост сывороточных концентраций С-реактивного белка, провоспалительного медиатора фактора некроза опухоли, снижение концентрации провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-8, рост и падение уровней антивоспалительного ИЛ-10 сопровождается развитием глубокой гипоальбуминемии, гиперазотурии и отрицательного белкового баланса.

 

Актуальность: Тяжелый абдоминальный сепсис является одним из наиболее ярких вариантов полиорганной дисфункции у больных с системной воспалительной реакцией (СВР). Ключевые медиаторы системного воспалительного ответа, взаимодействуя друг с другом, создают гуморальный фон, определяющий выраженность и течение клинико-лабораторной картины СВР и критического состояния в целом [1]. При этом, как провоспалительные цитокины - особенно, фактор некроза опухоли (ФНО) - интерлейкин 6, так и антивоспалительные цитокины (интерлейкины 4, 8, 10) оказывают разнообразные метаболические воздействия на большинство органов и систем организма . В частности, фактор некроза опухоли может вызывать анорексию, гипертриглицеридемию, инсулинорезистентность, иожет поддерживать выброс острофазовых протеинов, активизировать процессы глюконеогенеза [2, 3]. Антивоспалительный цитокин интерлейкин-10 симулирует образование в печени белков острой фазы [4].

Изменения метаболических процессов при СВР ряд авторов объединяют в единый синдром гиперкатаболизма-гиперметаболизма ("аутоканнибализма") [5]. Синдром гиперкатаболизма-гиперметаболизма - это неспецифическая системная ответная реакция организма на повреждение различной этиологии, характеризующаяся дисрегуляторными изменениями в системе "анаболизм-катаболизм", резким увеличением потребности в донаторах энергии и пластического материала, росте реальной энергопотребности и параллельным развитием патологической толерантности тканей организма к "обычным" нутриентам . Следствием прогрессирующего течения гиперметаболизма-гиперкатаболизма является не только специфичная органная дисфункция, но и глубокая белково-энергетическая недостаточность с последующим истощением и кахексией [6].

Расстройства обмена протеинов при СВР характеризуются перераспределением белков в организме. Ускоренный распад протеинов является донатором предшественников для активного печеночного глюконеогенеза и синтеза острофазовых белков. Однако, имеющий место синтез белка не позволяет компенсировать возросший катаболизм мышечных и висцеральных протеинов, что приводит к отрицательному азотистому балансу [6]. Диагностика синдрома гиперкатаболизма-гиперметаболизма на сегодняшний день может проводиться с помощью целого ряда клинических, функциональных, биохимических параметров. Однако, большинство из них не являются рутинными и широко не используются в клинической практике. Наиболее часто для оценки выраженности расстройств белкового обмена используют концентрации общего белка, альбумина в сыворотке крови, а также показатели экскреции азота с мочой и азотистого баланса, поскольку наиболее характерной лабораторной картиной тяжелого сепсиса является глубокая гипопротеинемия и гипоальбуминемия [7].

 

Цель исследования: установить взаимосвязь между развитием расстройств белкового обмена при абдоминальном сепсисе с выбросом в системную циркуляцию провоспалительных и антивоспалительных медиаторов CВР.

 

Материалы и методы: Для выявления закономерностей выброса в системный кровоток ключевых провоспалительных (ИЛ-6, ФНО), антивоспалительных цитокинов (ИЛ-8, ИЛ-10) и С-реактивного белка на фоне тяжелого абдоминального сепсиса [8, 9, 10] нами была динамически исследована сыворотка у 63 пациентов отделения реанимации и интенсивной терапии Свердловской областной клинической больницы ╧ 1 (СОКБ ╧1), переносящих синдром полиорганной дисфункции при наличии инфекционного очага в брюшной полости. У пациентов с некротизирующим панкреатитом инфекционный генез СВР подтверждали с помощью полуколичественной оценки уровней прокальциотонина в сыворотке крови (BRHAMS AG, Германия). Исходная тяжесть состояния больных оценивалась по шкале APACHE-II-15,80 ╠1,22 баллов и по шкале SOFA 7,23╠0,87 баллов.

Забор сыворотки крови на цитокины и С-реактивный белок проводили в первые сутки интенсивной терапии и через 6-7 суток от момента поступления в ОРИТ. Сывороточные концентрации общего белка, альбумина и экскреции азота с мочой определяли на 1, 3, 5, 7 и 10 сутки критического состояния. Количественную оценку концентрации в плазме крови цитокинов - ИЛ-6, ИЛ-1, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНОa и С-реактивного белка (СРБ) проводили иммунохемилюминесцентным способом (закрытая автоматическая система "Immulite", фирма DPC). Уровни альбумина в сыворотке крови определяли методом Doumas 1) c бромкрезоловыми зеленым реактивами фирмы Cormay (Германия). Уровни общего белка в сыворотке крови определяли калориметрически на основе биуретового метода реактивами фирмы Chronolab. Мочевину мочи определяли с помощью реакции с диацетилмонооксимом в кислой среде фотоэлектрокалориметрическим способом. Экскрецию азота с мочой рассчитывали по формуле, умножая мочевину мочи (в ммоль\л) на коэффициент 0,033.

 

Результаты исследования: Полученные данные о динамике сывороточных уровней фактора некроза опухоли (ФНО), интерлейкина 6, интерлейкина-8, интерлейкина-10 демонстрируют, в первую очередь, крайнее напряжение как провоспалительного , так и антивоспалительного звена системного ответа на фоне тяжелого абдоминального сепсиса.

Анализ динамики сывороточных уровней цитокинов и С-реактивного белка у выживших и умерших пациентов с абдоминальным сепсисом позволил выявить целый ряд закономерностей (Рисунок 1 и рисунок 2 ):

На начальных этапах развития тяжелого абдоминального сепсиса сывороточные уровни интерлейкина 6 и интерлейкина-10 были достоверно выше в группе умерших пациентов. Уровни ФНО у выживших и умерших достоверно не различались. Концентрация ИЛ-8 была достоверно выше у выживших больных.

Рисунок 1.

Уровни цитокинов (пг\мл) и С-реактивного белка (мг\дл) на 1 этапе исследования.

 

Рисунок 2.

Уровни цитокинов (пг\мл) и С-реактивного белка( мг\дл) на 2 этапе исследования

 

 

 

 

На втором этапе исследования (5-7 сутки) сывороточные уровни фактора некроза опухоли (ФНО), интерлейкина 6, интерлейкина-10 были достоверно ниже в группе выживших пациентов с абдоминальным сепсисом. При этом, в отличие от первого этапа исследования (1 сутки), уровни интерлейкина-8 достоверно не различались у выживших и умерших.

На первом и втором этапах исследования у больных с абдоминальным сепсисом отмечается выраженное повышение уровней как про, так и антивоспалительных цитокинов. При этом концентрация С-реактивного белка во всех группах не превышала 45 мг\дл.

Уровень С-реактивного белка был достоверно выше в группе выживших пациентов на 1 этапе исследования и достоверно ниже в группе выживших на втором этапе исследования. Нарастание концентрации С-реактивного белка к 5-7 м суткам абдоминального сепсиса следует расценивать как маркер неблагоприятного исхода заболевания.

 

Альбумин сыворотки крови. Хотя динамика сывороточных концентраций альбумина недостаточно надежна для быстрой оценки адекватности белковой нагрузки в программе нутритивной поддержки больных с тяжелым сепсисом, определение данного показателя необходимо проводить с целью оценки исходной гипоальбуминемии, которая напрямую взаимосвязана с неблагоприятным прогнозом течения критического состояния. В частности, при снижении содержания альбумина в сыворотке крови менее 25 г/л опасность послеоперационных осложнений может возрастать в 4, а смертность в 6 раз [11].

При сравнении уровней альбумина сыворотки крови в группах выживших и умерших пациентов с абдоминальным сепсисом (таблица 1) отмечаются достоверные различия на 1-е (p<0,001) и на 3-е (p<0,05) сутки критического состояния. У умерших исходный уровень альбумина сыворотки крови был существенно и достоверно ниже, чем у выживших. На 3, 5, 7 и 10 сутки уровни альбумина в сравниваемых группах достоверно не различались.

 

Таблица 1

Динамика альбумина сыворотки крови у выживших и умерших больных с абдоминальным сепсисом. (n=63)

 

 

- достоверность динамики показателя внутри каждой группы:

*p=0.022 1-е и 5-е сутки,

**p=0,046 - 1-е и 7-е сутки,

╥p=0,347 1-е и 10-е сутки,

╥╥p=0,019 - 1-е и 5-е сутки.

 

В группе выживших достоверное снижение уровня альбумина по сравнению с исходным имеет место и на 5-е сутки (p<0,05). В группе умерших прослеживалась тенденция к увеличению уровня альбумина по сравнению с исходным данными, хотя достоверное увеличение данного показателя мы отмечали только на 5-е сутки и на 10-е сутки заболевания (p<0,05). При абдоминальном сепсие уровень альбумина у выживших пациентов был достоверно выше на 1-е и 3-е сутки, а у умерших достоверное увеличение уровня альбумина отмечалось на 5-е сутки (p<0,05) и на 10-е сутки (p<0,05).

 

Общий белок сыворотки крови: Во всех отделениях интенсивной терапии исследование концентрации общего белка в сыворотке крови является рутинным. Может ли показатель общего белка служить маркером тяжести расстройств белкового обмена у больных с абдоминальным сепсисом?

В группах выживших и умерших пациентов с абдоминальным сепсисом (таблица 2) уровни общего белка достоверно не различались на всех этапах исследования. Необходимо отметить тенденцию к увеличению уровня общего белка к 7-м суткам в обеих группах, но эти изменения не носят достоверный характер. Внутри групп также не было получено достоверных различий в динамике уровней общего белка по сравнению с исходными данными.

 

Таблица 2

Динамика общего белка у выживших и умерших больных с инфекционной системной воспалительной реакцией (n=63)

 

 

Отсутствие достоверных отличий в уровне общего белка у выживших и умерших пациентов при абдоминальном сепсисе, по-видимому, не дает возможности использовать данный показатель в качестве метаболического маркера тяжести состояния.

 

Суточная экскреция азота. Одним из основных показателей, позволяющих оценить выраженность катаболической реакции, является суточная экскреция азота с мочой. Тяжелая катаболическая реакция характеризуется потерями азота с мочой более 10 грамм в сутки, что соответствует потери 62,5 грамм белка [11].

У умерших пациентов с абдоминальным сепсисом уровень экскреции азота с мочой (таблица 3) был достоверно выше на 3-е (p<0,05) и на 5-е (p<0,05) сутки по сравнению с группой выживших пациентов.

Внутри групп не было получено достоверных различий в уровне экскреции азота с мочой при оценке динамики данного показателя по сравнению с исходными значениями на 1 сутки.

На 10-е сутки отмечалось некоторое снижение экскреции азота с мочой в группе умерших и повышение данного показателя в группе выживших.

 

Таблица 3

Динамика экскреции азота с мочой у выживших и умерших больных с инфекционной системной воспалительной реакцией (n=63)

 

 

 

Азотистый баланс. Оценка азотистого баланса считается одним из самых надежных критериев оценки белкового обмена, позволяющим своевременно диагностировать катаболическую стадию патологического процесса, оценить динамику и подобрать оптимальный рацион питания. Расчетной формулой азотистого баланса является определение истинного выделения азота с мочой по методу Кьельдаля:

 

азотистый баланс (г) = N поступление (г) - N потери (г) [12]

 

При абдоминальном сепсисе уровень азотистого баланса у выживших больных был достоверно выше, чем у умерших на 1-е и 3-е сутки (таблица 4).

 

Таблица 4

Динамика азотистого баланса у выживших и умерших больных с абдоминальным сепсисом (n=63)

 

 

Достоверность различий внутри групп:

*p<0,001 - 1-е и 5-е сутки,

**p<0,001 - 1-е и 7-е сутки,

***p<0,001 - 1-е и 10-е сутки.

 

У всех больных с инфекционной СВР наблюдалось уменьшение отрицательной амплитуды азотистого баланса. Достоверное снижение на 5-е, 7-е и 10-е сутки было отмечено в группе умерших больных (p<0,001).

 

 

Выводы.

1. Двухэтапная динамическая оценка уровней С-реактивного белка и цитокинов сыворотки крови в течение первых 5-7 суток интенсивной терапии позволяет утверждать, что для неблагоприятного исхода абдоминального сепсиса характерен: рост сывороточных концентраций С-реактивного белка, снижение концентрации ИЛ-6 и ИЛ-8, рост ФНО и падение уровней ИЛ-10.

2. Динамическая оценка маркеров расстройств белкового обмена в течение первых 10 суток интенсивной терапии абдоминального сепсиса указывает, что для неблагоприятного исхода абдоминального сепсиса характерна выраженная гипоальбуминемия (менее 25-26 г\л) на 1 и 3 сутки , высокий уровень экскреции азота с мочой на 3 и 5 сутки (более 14 г\сутки) с последующим снижением на 10 сутки заболевания, выраженный отрицательный азотистый (-80 -90 гр в пересчете на белок) баланс на 1 и 3 сутки критического состояния.

3. Отсутствие достоверных отличий в концентрациях общего белка у выживших и умерших пациентов при абдоминальном сепсисе, по-видимому, не дает возможности использовать данный показатель в качестве маркера тяжести катаболического синдрома.

4. Динамический рост сывороточных концентраций С-реактивного белка, провоспалительного медиатора фактора некроза опухоли снижение концентрации провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-8, рост и падение уровней антивоспалительного ИЛ-10 сопровождается развитием глубокой гипоальбуминемии, гиперазотурии и отрицательного белкового баланса.

 

 

Заключение:

Оценка динамики концентраций альбумина в сыворотке крови, потерь азота с мочой и обеспечение организма больного нутритивной поддержкой с белковой нагрузкой из расчета не менее 50-70 г белка в первые 3 суток интенсивной терапии являются принципиально важно мероприятиями для пациентов с абдоминальным сепсисом.

Определение уровней общего белка в сыворотке крови больного с абдоминальным сепсисом, по-видимому, следует считать нецелесообразным.

 

 

Литература

1. Bone R. Sepsis: A New Hypothesis for Pathogenesis of the Disease Process. Chest, 1997, 112:235-243.

 

2. Тотолян А.А., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы. СПб.: Наука, 2000. С. 27-29.

 

3. The Cytokine Handbook. Ed. A.W. Thomson and M.T. Lotze. London, San Diego: "Academic Press", 2003.

 

4. Симбирцев А.С. Цитокины и воспаление. 2002. ╧ 1. С. 9-16.

 

5. Cerra F. Hypermetabolism - organ failure syndrome: metabolic response to injury . Surgery,1991, V. 185 : 47-55.

 

6. Revhaug A. Acute catabolic states. - Berlin:Springer Verlag, 1996. - 299 p.

 

7. Звягин А.А., Жуков А.О. Парентеральное и энтеральное питание у больных с тяжёлым течением хирургической инфекции. Вестник интенсивной терапии.2001, ╧ 3 :27-29.

 

8. Rangel-Fausto M, Pittet D, Gostigan M. The natural history of the systemic inflammatory response syndrome (SIRS). JAMA, 1995, V.273 :117-123.

 

9. Rangel-Frausto M.S., R.P. Wenzel. The epidemiology and natural history of bacterial Sepsis. Sepsis and multiorgan failure. Ed. 1997; 27-34.

 

10. Levy M, Fink MP, Marhall JC, Abraham E, Angus D, Cook D, Cohen J, Opal SM, Vicent JL, et al. (2003) 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS. International Sepsis Definitions Conference. Crit. Care Med 31(4):1250-1256.

 

11. Луфт В.М., Костюченко А.Л., Лейдерман И.Н., Руководство по клиническому питанию в интенсивной медицине. СПб-Екатеринбург, 2003.

 

12. Т.С. Попова, А.Е. Шестопалов, Т.Ш. Тамазашвили, И.Н. Лейдерман. Нутритивная поддержка больных в критических состояниях. Москва-Вести, 2002.

 

 

Рецензия

 

Одним из наиболее значимых достижений учения о сепсисе является унификация синдромов критических состояний, выделение среди этих синдромов системообразующего фактора - системного воспалительного ответа, выделение и расшифровка его медиаторов - цитокиновой сети. Универсальным компонентом и следствием системного воспаления является развитие гиперметаболизма и гиперкатаболизма, что в конечном итоге приводит к летальному исходу пациента. Выяснение диагностической и прогностической значимости маркеров системного воспаления и гиперметаболизма и является целью работы авторов [1]. Несомненным является тот факт, что уровень общего белка как маркера гиперметаболизма на современном этапе не способен удовлетворить клиницистов в силу чрезвычайно медленной динамики его концентрации, тогда как реагировать на гиперметаболизм необходимо в ближайшие сутки. Альбумин как маркер, видимо, будет более удачным в плане прогноза развития синдрома полиорганной недостаточности и гиперметаболизма.

Трудно утверждать, что исследование комплекса про- и противовоспалительных цитокинов способно прогнозировать исход состояния больного в режиме реального времени и в реальной клинической практике [2].

Выходом из этой ситуации является вариант, предлагаемый авторами статьи: сочетание стандартной методики исследования азотистого баланса и уровня альбумина в динамике лечения с исследованием уровня С-реактивного белка. С-реактивный белок как острофазовый реактант предлагается в последнее как значимый прогностический маркер системного воспаления, повышение уровня которого коррелирует с неблагоприятным исходом. Вероятным является и тот факт, что проводимые исследования стоит сделать мультицентровыми для действительного подтверждения прогностической значимости предлагаемых маркеров.

 

1.Cunneen J. et al. The Puzzle of Sepsis: Fitting the Pieces of the Inflammatory Response With Treatment. Shock. 2004 Vol. 15 (1).: 18-44.

 

2.Papadakos P. et al. Cytokines. The Tomb Markers of the ICU. Chest. 2004; Vol. 125: 1980-1982.

 

 

Григорьев Евгений Валерьевич, д.м.н., профессор, зав. кафедрой анестезиологии и реаниматологии

Кемеровской государственной медицинской академии