Белкин А.А. ^1ADEF, Щеголев А.В. ^2ADE , Кондратьев А.Н. ^3ADE , Бубнова И.Д. ^4B , Тукмарова Р.Р. ^5B, Алашеев А.М.^1BCEF , Бельский Д.В.^1B , Вол А.Е.^1B , Доманский Д.С. ^1B , Почепко Д.В.^1B , Истомин В.В.^2B , Сурков М.В.^2B , Боровикова В.Н.^3B , Кондратьева Е.А.^3BD , Лестева Н.А.^3B, Малешина Н.И.^3B , Назаров Р.А.^3B , Ценципер В.М.^3B , Шестов А.В.^3B

 

1 Клиника нервных болезней и нейрохирургии (Екатеринбург)

2 Военно-Медицинская Академия (Санкт-Петербург)

3 Институт им. В.Н. Поленова (Санкт-Петербург)

4 Городская клиническая больница №3 (Челябинск)

5 Городская клиническая больница №21 (Уфа)

 

Авторский вклад:

A Дизайн исследования

B Сбор данных

C Статистический анализ

D Интерпретация данных

E Подготовка рукописи

F Обзор литературы

G Финансирование

 

Препарат ПК-Мерц предоставлен фирмой "Merz Pharma GmbH & Co. KGaA" (Германия). Глава Представительства в РФ профессор Саядян Х.С. (Москва), руководитель медицинского отдела Советкин Д.В. (Москва).

 

ВВЕДЕНИЕ

 

С позиции современной теории патологических систем Г.Н. Крыжановского [2], кома - универсальная саногенетическая антипатологическая система [1], формирующаяся в ответ на различные повреждения головного мозга. Являясь неустойчивым состоянием, в дальнейшем она либо полностью регрессирует до ясного сознания или трансформируется в более стабильную патологическую систему вегетативного статуса. Иными словами вегетативный статус (ВС) - стадия или конечный уровень восстановления сознания после комы. Наряду с ВС клиническое значение в последнее время [4, 12, 13, 14] приобрело понятие "малого сознания" (МС). МС - состояние глубокого качественного нарушения сознания с сохранением минимальных поведенческих реакций. От ВС "малое сознание" отличает способность больного на простые целенаправленные действия (движение пальцев или зажмуривание глаз по команде), наличие признаков когнитивно обусловленного поведения. Переход ВС в МС соответствует положительной динамике состояния больного.

 

Лечение указанных выше посткоматозных нарушений представляет актуальную проблему нейрореаниматологии. На сегодняшний день частота ВС составляет 4-6 случаев на миллион населения. По поводу МС статистика отсутствует. По мере совершенствования оказания реанимационной помощи при тяжелом повреждении головного мозга количество больных в вегетативном статусе и "малом сознании", вероятно, будет увеличиваться. Поэтому поиск терапевтических стратегий данных состояний можно считать обоснованным и целесообразным.

 

Амантадин - неконкурирующий антагонист дофаминовых и NMDA-рецепторов, который увеличивает содержание дофамина в полосатом теле, применяется наряду с другими для улучшения когнитивных функций при вегетативном статусе и синдроме "малого сознания". Идея использования данной группы препаратов лежит в том, что на фоне коматозного состояния истощаются резервы эндогенного дофамина, что клинически проявляется брадикинезией и низким когнитивным уровнем. Последующее восстановление сознания и двигательной активности зависит от темпа восстановления концентрации дофамина. Амантадин стимулирует выработку дофамина и блокирует его обратный захват.

 

В проведенных исследованиях различной степени доказательства получены противоречивые результаты [6, 7, 8, 9, 10]. В связи с этим Секция нейрореаниматологов и нейроанестезиологов Федерации реаниматологов и анестезиологов России решила провести собственное мультицентровое, проспективное, нерандомизированное неконтролируемое открытое исследование по типу "до-после". В исследовании могли принять участи все клиники, имеющие необходимое материально-техническое оснащение для выполнения регламента клинико-инструментальных исследований, но не более 10 пациентов от каждого центра. Необходимая документация была размещена на сайте Секции (www.rancc.org).

 

 

Цель исследования:

изучение эффективности амантадина сульфата (ПК-Мерц) для восстановления сознания при нейрореанимационной реабилитации у пациентов с тяжелой церебральной недостаточностью.

 

Критерий включения:

Вегетативное состояние или синдром "малого сознания" начиная с 1-х суток появления циклов сна-бодр-ствования после комы на фоне церебрального повреждения вне зависимости от этиологии комы (ЧМТ, инсульт, постгипоксическая энцефалопатия и т.п.) при условии коррекции иных факторов, способствующих пролонгированию данного состояния (дыхательная недостаточность или гипоксия иного генеза, инфекция).

 

Критерии исключения:

1. Персистирующее вегетативное состояние (более 1 месяца).

 

2. Вегетативное состояние на фоне некорректированного (окклюзионная гидроцефалия, церебральный процесс с масс-эффектом в виде гематомы, опухоли, абсцесса) или обширного (очаг размягчения более половины полушария) церебрального повреждения.

 

3. Наличие очагового поражения, предполагающего наличие афазии или синдрома "запертого человека".

 

4. Септическое состояние или вторичный (послеоперационный или посттравматический менингит/менингоэнцефалит).

 

Сроки исследования: октябрь 2004 - октябрь 2006 года.

 

Основные исходы: повышение уровня сознания и улучшение исхода заболевания.

 

Косвенные исходы: формирование циркадных ритмов, повышение двигательной активности, позитивные качественные изменения сознания (появление осмысленного поведения).

 

 МЕТОДЫ

 

Регламент клинико-инструментальных исследований

 

Всем больным, соответствующим критериям, включения проводилось клиническое тестирование, ЭЭГ-мониторинг (24 часа, при невозможности суточного мониторинга - не менее 3 часа) и нейровизуализации (КТ/МРТ). Сроки и объем исследований представлены в таблице 1.

 

Таблица 1

Сроки и объем исследований

 

Уровень сознания оценивался по шкале ком Глазго. Перечень клинических тестов представлен в таблице 2.

 

Таблица 2

 Клинические тесты

 

 

"Да" - знак плюса, "Нет" - знак минуса. N/A - не анализировалось, так как не было изменений. Статистически значимые значения p выделены инверсией цвета.

 

 

Анализ ЭЭГ проводился с использованием шкалы простой классификационной оценки визуальных признаков [1] и сомнологических критериев:

• циркадное распределение сна;
• К-комплексы;
• "сонные веретена";
• соотношение быстрого и медленного сна.

Исход заболевания оценивался по шкале исходов Глазго (1 балл - смерть до суток, 9 баллов - полное выздоровление) [8].

 

Регламент введения ПК-Мерц (амантадина сульфат)

 

Препарат назначался по следующей схеме:

 

1. В первые трое суток с 08:00 до 20:00 внутривенно капельно вводится 2 флакона по 500 мл (по 200 мг). Суточная доза 400 мг.

2. С 4-х суток пациент переводится на приём ПК-Мерц внутрь (таблетки по 100 мг, с 08:00 до 20:00, возможно введение через зонд):

 a. 4-е - 10-е сутки по 2 таблетки 2 раза в день. Суточная доза 400 мг;

 b. 11-е - 28-е сутки по 1 таблетки 2 раза в день. Суточная доза 200 мг.

 

Сопутствующая терапия и запрещённые препараты

 

Пациентам назначалась традиционная терапия травматических поражений мозга, а также терапия сопутствующих заболеваний (антигипертензивная, противодиабетическая и т.д.). С 20:00 по 08:00 назначались седативные препараты (бензодиазепины).

 

Во время исследования было запрещено применение указанных ниже ноотропов и нейропротекторов или других препаратов, содержащих следующие субстанции (Пирацетам, Винпоцетин, Пиритинол, Циннаризин, Глицин): Ноотропил, Кавинтон, Энцефабол, Стугерон, Актовегин, Кортексин, Церебролизат, Семакс, Церебролизин, Глиатилин, Солкосерил.

 

Статистический анализ

 

Для статистического анализа данных использовалась программа "NCSS and PASS 2004" (автор J. Hintze). Все количественные признаки тестировались на соответствие их распределению нормальному критерием Шапиро-Уилка. Ни один из признаков не имел нормального распределения, поэтому применялись непараметрические критерии. Описательная статистика количественных признаков представлена в виде медианы и границ межквартильного интервала (МКИ). Качественные признаки описывались простым указанием количества и доли (в процентах) для каждой категории. Сравнительный анализ количественных признаков проводился с помощью критерия Фридмана с последующими парными сравнениями критерием Уилкоксона. Парные сравнения качественных признаков выполнены с помощью критерия Мак-Нимара. Нулевая гипотеза об отсутствии различий между группами отвергалась, если вероятность ошибки (p) отклонить эту нулевую гипотезу была меньше 0,05. Учитывая множественность сравнений (каждый из четырех интервалов лечения сравнивался с данными до начала терапии), применялась поправка Бонферрони (p=0,05/4=0,0125).

 

 РЕЗУЛЬТАТЫ

 

В исследовании приняло участие пять центров. Всего включено 28 пациентов. Возрастной и половой состав больных не известен, так как эти данные не фиксировались. Один пациент исключен при обработке регистрационных карт в связи с отсутствием данных до начала терапии препаратом. Один пациент выбыл из исследования к 14 суткам по причине перегоспитализации и ещё один к 28 суткам по причине летального исхода. Итого полный курс терапии проведен у 25 больных. Распределение по нозологиям представлено в таблице 3.

 

Таблица 3

 Распределение по нозологии

 

 

Уровень сознания по шкале ком Глазго постепенно повышался на фоне терапии (график 1), и уже к 3-м суткам было получено достоверное различие (p<0.001) в сравнении с баллом до начала терапии, 9 (МКИ 8.5; 11) против 9 (МКИ 7; 10) до терапии.

 

Динамика клинических тестов представлена в таблице 2. На 7-е сутки терапии в сравнении с состоянием до назначения препарата статистически достоверно появилось чередование фаз "сна" и "бодрствования", защитное мигание и наблюдение за движущимися предметами или людьми. На 14-е сутки появилось выведение руки из неудобного положения, оральная фаза глотания и мимические реакции. Различие по другим признакам в течение всего курса терапии оставалось статистически незначимо.

 

Исход заболевания по шкале исходов Глазго постепенно повышался на фоне терапии (график 2), и уже к 7-м суткам было получено достоверное различие (p<0.001) в сравнении с баллом до начала терапии, 3 (МКИ 3; 4) против 3 (МКИ 3; 3) до терапии.

 

График 1

 Динамика уровня сознания

 

 

 

График 2

 Динамика исхода заболевания

 

По данным ЭЭГ-мониторинга отмечена тенденция к нарастанию цикличности и организации сна на фоне лечения ПК-Мерц.

 

По данным КТ/МРТ головного мозга, у всех больных отсутствовало некорректированное (окклюзионная гидроцефалия, церебральный процесс с масс-эффектом в виде гематомы, опухоли, абсцесса) или обширное (очаг размягчения более половины полушария) церебральное повреждение в течение терапии препаратом.

 

ОБСУЖДЕНИЕ

 

Вегетативное состояние и синдром "малого" сознания сами по себе предполагают наличие чередования фаз "сна" и "бодрствования", но на фоне терапии препаратом эти циклы стали отчетливее, бодрствование преобладало в дневное, а сон - в ночное время. Формированию циркадного ритма могло способствовать также назначение бензодиазепинов на ночь.

 

На фоне терапии препаратом у больных появилось "осмысленное" поведение в виде целенаправленных действий (защитное мигание на угрозу, оральная фаза глотания, выведение руки из неудобного положения, пациенты следили взором за окружающими) и эмоций при "общении" с персоналом или с родственниками.

 

Другие исследованные клинические признаки (мышечный тонус, судороги, двигательное гиперкинезы, симптомы орального автоматизма, характер дыхания), которые не связаны с условнорефлекторной деятельностью, на фоне терапии значимо не изменились.

 

Повышение уровня сознания, появление целенаправленного поведения и эмоций - всё это, в конечном счете, улучшило исход заболевания.

 

Определенные трудности вызвала интерпретация ЭЭГ-мониторингов, так как большая часть записей оказалась неклассифицируемой, а изменения на ЭЭГ были разнонаправлены и не коррелировали с клиникой.

 

Существенным недостатком исследования является отсутствие контрольной группы больных, что затрудняет связывание всех позитивных изменений только с действием препарата, а не с естественной эволюцией заболевания. Несмотря на то, что полученные данные не противоречат аналогичным исследованиям, включая те, которые были опубликованы позже начала нашего исследования [4, 12], необходимо провести рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое испытание ПК-Мерц.

 

ВЫВОД

 

На фоне лечения ПК-Мерц наблюдалось улучшение клинического состояния, нейрофизиологических показателей и исхода заболевания.

 

БИБЛИОГРАФИЯ

 

 

1. Белкин А.А.Патогенетическое понимание системы церебральной защиты при внутричерепной гипертензии и пути ее клинической реализации у больных с острой церебральной недостаточностью. Интенсивная терапия , 2005, ?1, с 12-17.

 

2. Крыжановский Г.Н. Патологические интеграции в центральной нервной системе. Мозг. Теоретические и клинические аспекты. Медицина, М., 2003, с.52-67.

 

3. Прайор П.Ф. Электроэнцефалография при острой аноксии мозга. М.: Медицина, 1978, 344с.

 

4. J.T. Giacino, PhD, S. Ashwal, MD, Et al. The minimally conscious state. Definition and diagnostic criteria. Neurology 2002;58:349-35.

 

5. John Whyte MD, PhD, Douglas Katz MD, et al. Predictors of outcome in prolonged posttraumatic disorders of consciousness and assessment of medication effects: A multicenter study Archives of Physical Medicine and Rehabilitation Volume 86, Issue 3 , March 2005, Pages 453-462.

 

6. Meythaler JM, Brunner RC, Johnson A, Novack TA. Amantadine to improve neurorecovery in traumatic brain injury-associated diffuse axonal injury: a pilot double-blind randomized trial. J Head Trauma Rehabil. 2002 Aug;17(4):300-13.

 

7. Beers S.R., et al. Neurobehavioral effects of amantadine after pediatric traumatic brain injury: a preliminary report. J Head Trauma Rehabil. 2005; 20(5):450-63.

 

8. Patrick P.D., et al. The use of dopamine enhancing medications with children in low response states following brain injury. Brain Inj. 2003; 17(6):497-506.

 

9. Schneider W.N., et al. Cognitive and behavioural efficacy of amantadine in acute traumatic brain injury: an initial double-blind placebo-controlled study. Brain Inj. 1999; 13(11):863-72.

 

10. Steube D., Gortelmeyer R. The influence of amantadine sulfate on disturbances of arousal after severe traumatic brain injury. Neurology & Rehabilitation 2000; 6(6): 307-12.

 

11. Jennett B., Bond M. Assesment of outcome after severe brain damage: a practical scale. Lancet 1975; 1: 480-4.

 

12. Whyte J. et al. Predictors of outcome in prolonged posttraumatic disorders of consciousness and assessment of medication effects: A multicenter study. Arch Phys Med Rehabil. 2005; 86(3):453-62.

 

13. Di HB, Yu SM, Weng XC, Laureys S, Yu D, Li JQ, Qin PM, Zhu YH, Zhang SZ, Chen YZ. Cerebral response to patient's own name in the vegetative and minimally conscious states. Neurology. 2007 Mar 20;68(12):895-9.

 

14. Sara M, Sacco S, Cipolla F, Onorati P, Scoppetta C, Albertini G, Carolei A. An unexpected recovery from permanent vegetative state. Brain Inj. 2007 Jan;21(1):101-3.

 

15. Eilander HJ, Timmerman RB, Scheirs JG, Van Heugten CM, De Kort PL, Prevo AJ. Children and young adults in a prolonged unconscious state after severe brain injury: long-term functional outcome as measured by the DRS and the GOSE after early intensive neurorehabilitation. Brain Inj. 2007 Jan;21(1):53-61.

 

16. Schiff ND, Fins JJ. Disorders of consciousness. Mayo Clin Proc. 2007 Feb;82(2):250-1; author reply 251.