Рецензия на статью "Результаты многоцентрового проспективного контролируемого исследования эффективности препарата рекомбинантного интерлейкина-2 человека (ронколейкина) в комплексной интенсивной терапии тяжелого сепсиса"

Уважаемый читатель,

Вы ознакомились с результатами первого многоцентрового проспективного рандомизированного контролируемого исследования посвящённого дополнительной терапии сепсиса.

Роль научного консультанта в данном исследовании заключалось в совместной разработке протокола, ИРК, подбору и кооперации центров, а также в независимой экспертизе полученных результатов. Для производства заключения рассмотрению подвергнуты все 90 ксерокопий ИРК, поступивших от спонсора исследования - компании Биотех.

По согласованию со спонсором исследования мы излагаем свою позицию.

Оценивая качество дизайна исследования, следует согласиться с авторами, что в целом он соответствовал современным требованиям и балл по шкале J. Graf и соавт. выше 40 из максимально возможных 57 служит тому доказательством.

После процедуры центральной рандомизации в соотношении 1:1 больные в обеих группах оказались сравнимыми по тяжести общего состояния (SAPS - II - 35,8±1,7 vs 33,8±1,8; p> 0,05) и по тяжести полиорганного синдрома ( SOFA - 6,3±0,4 vs 6,7±0,5; p>0,05).

Это обстоятельство позволяет исключить влияние на результат различия в исходной тяжести функциональных расстройств, возраста и сопутствующей патологии.

Между тем подробный анализ материала позволил выделить 12 ИРК, в которых имели место отклонения от протокола, которые по нашему мнению могли оказывать самостоятельное влияние на исход заболевания, а значит способные оказать влияние на оценку эффективности адъювантной терапии сепсиса. Таковыми в частности были неадекватная антибактериальная терапия (АБТ), невозможность полноценной хирургической санации инфекционного очага, несоответствие критериям включения.

При этом в контрольной группе таковых пациентов было 9, и все из них умерли, а в основной -3 (умерло два пациента). Согласно декларированным авторами критериям J. качества J.Graf и соавт. они должны исключаться из исследования [3].

Приведём подробное описание этих пациентов.

Основная группа.

1. №141 - неадекватная АБТ. Не смотря на многократные санации брюшной полости сохранение перитонита. Из брюшной полости выделение в значимых концентрациях P. aeruginosa и Acinetobacter spp., чувствительных только к карбапенемам. АБТ проводилась другими препаратами. Пациент умер.

2. №112 - неадекватная АБТ синегнойной бактериемии. Пациент умер.

3. №81 - септический шок - критерий исключения из исследования согласно протоколу.

Контрольная группа (все пациенты погибли)

1. № 72 Неадекватная терапия чрескожного сепсиса комбинацией амикацина и метронидазола в течение первых 3-х дней. Последующая модификация терапии также не соответствовала Рекомендациям.

2. №138 - 13 релапаротомий, прогрессирующий перитонит. Нет результатов бактериологического исследования. Клинико-лабораторные проявления третичного перитонита. Эмпирическая АБТ не соответствует рекомендациям. У пациента ВАП, связанная с Acinetobacter baumannii имеющему чувствительность только к меропенему. Целенаправленная терапия не проводилась.

3. №139 - летальный исход на третьи сутки после включения в исследование связан с тяжёлой кровопотерей и развитием геморрагического шока.

4. №18 - септический шок, неадекватная АБТ.

5. №114- исходная тяжесть состояния связана с постреаримационной болезнью, а не сепсисом. Прогрессирующая ПОН, вследствие перенесённой остановки кровообращения и явилась причиной смерти.

6-7. № 64, 76 - неадекватная АБТ клебсиеллёзной бактериемии.

8. №63 - согласно заключению патологоанатомического исследования причиной смерти явилась тяжёлая травма, присоединившаяся ВАП не влияла на исход.

9. №19 - шок при поступлении. Многократные релапаротомии. Результаты бактериологического исследования не приведены. ВАП (P. aeruginosa , чувствительность - к меропенему), адекватная АБТ не проводилась.

Таким образом, очевиден дисбаланс в группах по больным не соответствующим критериям включения, причём он касался, прежде всего, умерших больных - 2 к 9.

Существующая методология контролируемых исследований требует помимо анализа летальности у всех рандомизированных больных, сравнение выживаемости у лиц соответствующих критериям включения. Выполненные нами расчёты отражены в таблице1.

Таблица 1

Сравнительная оценка летальности при терапии тяжёлого сепсиса с применением Ронколейкина

Таким образом, соблюдение протокола исследования и исключение из анализа пациентов у которых роль дополнительной терапии оценить невозможно, устранило статистически значимое различие в выживаемости.

Роль адекватной стартовой АБТ при сепсисе убедительно доказана и не нуждается в дополнительной аргументации [1-2]. Соблюдение современных рекомендательных протоколов АБТ в сравниваемых группах является краеугольным камнем для всех исследований по сепсису.

Вызывает удивление тот факт, что авторы сами оценили долю неадекватной стартовой терапии в основной группе как превышающую 80%, а в контрольной - более 70%. Непонятно, чем они руководствовались, и что было точкой отсчёта ? Нами не обнаружен и приводимый ими процент отступлений от режима дозирования АБП. Что означает термин "рациональность комбинаций"? Цитируем: "… Адекватность АБТ оценивалась как по рациональности комбинаций, так и по дозировкам…". Хотелось бы подчеркнуть, что "рациональность комбинации АБТ" и адекватность АБТ - разные понятия.

Что это заблуждение, досадная оплошность или стремление принизить роль АБТ?

В любом случае мы видим забвение со стороны спонсора и монитора согласованного протокола - "Выбор конкретного препарата определяется локализацией первичного очага (см. "Руководство по антибактериальной терапии" под ред. Л.С. Страчунского и соавт., 2000, 2002гг)". Трудно согласиться и с такой формой представления данных как сопоставление летальности в зависимости от адекватности АБТ в группах (рис. 2) без учёта исходной тяжести состояния и других факторов, способных модифицировать прогноз. И, наконец, очень важным для понимания эффективности ронколейкина было бы представление причин смерти в группах.

Мы полагаем, что в этих условиях нельзя вынести аргументированного заключения об эффективности адъювантной иммунокорригирующей терапии. Отсутствие статистически значимого снижения летальности ещё раз доказывает, что популяция больных с тяжёлым сепсисом крайне разнородна по многим параметром и в том числе по иммунному статусу.

Представляется, что критерии органной дисфункции, определяющие больных сепсисом как "тяжёлый сепсис" не могут служить показанием для назначения ронколейкина.

Рассмотрение отдельных ИРК указывает и на наличие отступлений от протокола по числу лимфоцитов. Пациенты, вошедшие в исследование, заметно отличались по степени лимфоцитопении: относительное число лимфоцитов колебалось от 4 до 17%.

В конечном счёте данный факт компрометирует саму идею возможной клинической эффективности препарата у лиц с "иммунным параличом". По всей видимости, необходимо проведение post hoc - анализа по поиску "точки разделения" числа лимфоцитов или\и по определению эффективности у больных с лимфоцитопенией менее 10%, как планировалось в утверждённом протоколе. Возможно, при таком ракурсе рассмотрения критерии к назначению препарата удалось бы конкретизировать.

Для общего понимания эффекта ронколейкина принесёт пользу и оценка по вторичным критериям - длительности органной дисфункции, длительность АБТ (или количество стандартных суточных доз АБП), ИВЛ, пребывания в ОРИТ и, безусловно, иммунологическим параметрам или маркерам системного воспаления.

Выводы

1. Результаты исследования не позволяют обосновать включение ронколейкина в рекомендательные протоколы лечения тяжёлого сепсиса.

2. Целесообразно продолжение обработки материала и проведение оценки эффективности по вторичным критериям

3. Установленный факт снижения 28-дневной и госпитальной летальности у всех рандомизированных больных, является основанием для поиска доступных для широкой практики клинико-лабораторных критериев, обосновывающих назначение ронколейкина.

Профессор В.А. Руднов

Литература

1. Dellinger R.P.,Carlet J.,Masur H. et al. Surviving Sepsis Campaign guidelines for of severe sepsis and septic shock. Crit Care Medicine2004;32:858-873.

2. Сепсис в начале XXI века. Классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение. Патолого-анатомическая диагностика: Практическое руководство.-М.:Издательство НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН, 2004.-130с.

3. Graf J., Doig GS, Cook D. et al Randomized, controlled clinical trials in sepsis: has methodological quality improved over time. Crit Care Medicine 2002;30:461- 468.