С.П. Нитенко, С.В. Цвиренко, А.Л. Левит, И.Н. Лейдерман

С.П. Нитенко, врач экспресс-лаборатории ГУЗ "СОКБ №1"

С.В. Цвиренко, доктор медицинских наук, профессор

А.Л. Левит, доктор медицинских наук, заведующий отделением анестезиологии и реанимации ГУЗ "СОКБ №1"

И.Н. Лейдерман, доктор медицинских наук, профессор кафедры хирургических болезней ФПК и ПП УГМА

ГУЗ "Областная клиническая больница №1", Уральская государственная медицинская академия, Екатеринбург.

В последнее десятилетие значительно увеличился интерес к лёгочному повреждению, обусловленному искусственной вентиляцией легких. В результате клинических исследований было установлено, что цитокины, эндотоксины, бактерии, при проведении ИВЛ, проникая в системную циркуляцию, запускают вентилятор - ассоциированное системное воспаление(Ventilator-Associated Systemic Inflammation - VASI) и могут приводить к прогрессированию ПОН у пациентов с острым легочным повреждением. В экспериментах на животных было показано, что при использовании агрессивной вентиляции (т.е. большие дыхательные объемы, высокое транспульмональное давление, высокое FiO2) ухудшается течение существующего ранее воспаления лёгкого, при этом увеличиваются уровни альвеолярных и системных про- и антивоспалительных цитокинов. Основной проблемой при проведении ИВЛ у больных с острым повреждением легких является подбор оптимальных параметров ИВЛ, корригирующих гипоксемию с максимальной безопасностью для больного. Целью нашего исследования является изучение влияния двух режимов "протективной" ИВЛ с контролем по объему и с контролем по давлению на маркеры системного воспаления у больных с СВР. Для этого было проведено проспективное исследование 20 пациентов с СВР, нуждавшихся в респираторной поддержке. Больные не отличались по тяжести исходного состояния и принципам интенсивной терапии. В первую группу вошли 5 больных с ЧМТ и 5 с панкреонекрозом, во вторую 4 с ЧМТ и 6 с панкреонекрозом. Оценка тяжести состояния больных проводилась по шкалам APACHE-II, SOFA. Проводилась динамическая оценка сывороточных уровней- ИЛ-6, 8, фактора некроза опухоли, С-реактивного белка. Было установлено, что на 1-е сутки в группе ИВЛ с контролем по объёму уровни ИЛ-6 достоверно выше, чем в группе с контролем по давлению. При этом исходно коэффициент оксигенации у пациентов, которым ИВЛ проводилась с контролем по давлению, был достоверно ниже, чем при объемной ИВЛ. В тоже время отмечается достоверное повышение исходного уровня ИЛ-6 у умерших пациентов в каждой группе по сравнению с выжившими. К 7-м суткам у оставшихся в живых больных первой и второй группы достоверной разницы по уровню медиаторов воспаления получено не было.

Введение.

В последнее десятилетие значительно увеличился интерес к лёгочному повреждению, обусловленному искусственной вентиляцией легких [1, 2]. К предполагаемым механизмам, посредством которых механическая вентиляция повреждает лёгкое, и может внести вклад в развитие полиорганной недостаточности (ПОН), относятся: баротравма, волюмотравма, ателектотравма и биотравма [3]. В результате клинических исследований было установлено, что цитокины, эндотоксины, бактерии, при проведении ИВЛ, проникая в системную циркуляцию, запускают вентилятор - ассоциированное системное воспаление(Ventilator-Associated Systemic Inflammation - VASI) и могут приводить к прогрессированию ПОН у пациентов с острым легочным повреждением [4, 5, 6].

Важным условием развития системной воспалительной реакции (СВР) является системная структурно-функциональная перестройка эндотелиоцитов посткапиллярных венул и опосредуемое этим расстройство микроциркуляторной гемодинамики. Основными участниками СВР являются патологически активированные во внутрисосудистой среде лейкоциты, системы комплемента и гемостаза, а также макрофаги-резиденты микрососудов и эндотелиоциты. В литературе высказывается мнение, что повреждение эндотелия занимает одно из основных мест в патогенезе СВР [7, 8, 9].В настоящее время эндотелий стал рассматриваться как орган, имеющий специфические анатомические и функциональные особенности в тканях, где он располагается, но вместе с тем выполняющий общие функции в целостном организме.

В экспериментах на животных было показано, что при использовании агрессивной вентиляции (т.е. большие дыхательные объемы, высокое транспульмональное давление, высокое FiO2) ухудшается течение существующего ранее воспаления лёгкого, при этом увеличиваются уровни альвеолярных и системных про- и антивоспалительных цитокинов[10,11], наблюдалось увеличение накопления нейтройфилов в легких и хемилюминесценция как маркер производства токсичного радикала кислорода [12] , а также увеличение уровней медиаторов воспаления (IL-1, IL-6, IL-8, TNF a, макрофагов, воспалительный белок-2) в BAL и системном обращении [11, 13].В связи с эти было высказано предположение, что ИВЛ может играть важную роль в инициировании и / или распространении системного воспаления, часто ведущего к ПОН [5,6].

В течение пяти последних лет было опубликовано 5 рандомизированных контролируемых исследований, в которых изучалась эффективность ИВЛ с использованием малых дыхательных объемов [13, 14]. В исследовании ARDS Network Study (включавшем 861 больного с ОРДС) было убедительно доказано, что использование ДО, равного 6 мл на 1 кг массы тела, приводит к снижению летальности больных с ОРДС на 22% по сравнению с использованием ИВЛ с обычным ДО 12 мл/кг [15]. Такой подход к ИВЛ при ОРДС получил название "протективная вентиляция".

Основной проблемой при проведении ИВЛ у больных с острым повреждением легких является подбор оптимальных параметров ИВЛ, корригирующих гипоксемию с максимальной безопасностью для больного.

Целью нашего исследования является изучение влияния двух режимов "протективной" ИВЛ с контролем по объему и с контролем по давлению на маркеры системного воспаления у больных с СВР.

Материал и методы.

После разрешения Этического комитета больницы методом случайной выборки было проведено проспективное исследование 20 пациентов с СВР, нуждавшихся в респираторной поддержке.

Все больные вентилировались на респираторах "РВ - 760" в "протективном" режиме под контролем газов крови и КОС. Произвольно больные были разделены на две группы в зависимости от режима ИВЛ. Больным 1 группы (n=10) ИВЛ проводилась с контролем по объему. Больным 2 группы(n=10) ИВЛ проводилась с контролем по давлению. Больные не отличались по тяжести исходного состояния и принципам интенсивной терапии. В первую группу вошли 5 больных с ЧМТ и 5 с панкреонекрозом, во вторую 4 с ЧМТ и 6 с панкреонекрозом. Оценка тяжести состояния больных при поступлении в ОРИТ ОКБ №1проводилась по шкалам APACHE-II, SOFA (табл. 1).

На ИВЛ в наш стационар поступило по 3 пациента каждой группы. Все они предварительно вентилировались в других ОРИТ в сроках от одного до пяти дней. Критерии ОЛП (шкала Murrey) при поступлении имелись у 1 больного (2 балла) первой и у всех больных второй группы (средний балл 1,8). Вентилятор-ассоциированная пневмония (ВАП) была диагностирована у одного больного с ЧМТ на 5-е сутки ИВЛ (на 3-и в ОРИТ ОКБ №1) при объемном режиме и у одного больного с ЧМТ на 7-е сутки (на 5-е в ОРИТ ОКБ №1) при вентиляции регулируемой по давлению.

Таблица 1

Сравнение двух групп по возрасту, по длительности ИВЛ и госпитализации, по тяжести состояния

Забор сыворотки крови на цитокины и С-реактивный белок проводили в первые сутки интенсивной терапии и через 6-7 суток от момента поступления в ОРИТ. Количественную оценку концентрации в плазме крови цитокинов - ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-a и С-реактивного белка(СРБ) проводили иммунохемилюминесцентным способом (закрытая автоматическая система "Immulite", фирма DPC).

Для статистического анализа данных использовалась программа "NCSS and PASS 2004" (автор J. Hintze). Все количественные признаки тестировались на соответствие их распределению нормальному критерием Шапиро-Уилка. Параметрические данные описаны в виде среднего и стандартного отклонения (в скобках). Непараметрические признаки в виде медианы и границ межквартильного интервала (в скобках), за исключением признаков с менее 7 порядками, которые представлены указанием количества и доли (в процентах) для каждого порядка. Биноминальные признаки представлены в виде доли и в скобках 95%-го доверительного интервала (ДИ) для этой доли. Другие качественные признаки описывались простым указанием количества и доли (в процентах) для каждой категории. Сравнительный анализ параметрических количественных признаков, после теста на равенство дисперсий, проводился с помощью критерия Стьюдента. Сравнительный анализ непараметрических количественных признаков проводился с помощью критерия Манна-Уитни. Качественные признаки сравнивались критерием c2, при необходимости использовался точный критерий Фишера. Для всех сравнений ошибка первого рода (a) устанавливалась равной 0,05. Нулевая гипотеза об отсутствии различий между группами отвергалась, если вероятность ошибки (p) отклонить эту нулевую гипотезу была меньше 0,05.

Результаты и их обсуждение.

Существуют определённые преимущества и недостатки как у вентиляции регулируемой по давлению, так и у объёмной вентиляции. Решение применить тот или иной способ обыкновенно основывается на личном пристрастии врача, и здесь наиболее важно соотнести все преимущества и недостатки метода [16, 17].

При исследовании цитокинового профиля на 1-е сутки в группе ИВЛ с контролем по объёму уровни ИЛ-6 достоверно выше, чем в группе с контролем по давлению (табл. 2). При этом исходно коэффициент оксигенации у пациентов, которым ИВЛ проводилась с контролем по давлению, был достоверно ниже, чем при объемной ИВЛ (табл. 1).

Таким образом, мы не обнаружили соответствия между уровнем ИЛ-6 и коэффициентом оксигенации. В тоже время отмечается достоверное повышение исходного уровня ИЛ-6 у умерших пациентов в каждой группе по сравнению с выжившими (табл. 3). Полученные нами данные не противоречат ранее опубликованным работам, указывающим на неблагоприятное прогностическое значение повышения уровня ИЛ-6 при системном воспалении [18].

Таблица 2

 Сравнение уровней медиаторов воспаления в зависимости от режима ИВЛ

Таблица 3

 Сравнение уровней медиаторов воспаления в зависимости от режима ИВЛ

Высокий исходный уровень ИЛ-6 у больных первой группы можно рассматривать как предиктор летального исхода. В то время как, исходно более низкий коэффициент оксигенации у больных второй группы не влияет на исход интенсивной терапии. К 7-м суткам у оставшихся в живых больных первой и второй группы достоверной разницы по уровню медиаторов воспаления получено не было. В тоже время при ИВЛ контролируемой по давлению, ВАП развилась на два дня позже, чем при объемной ИВЛ. Длительность ИВЛ в обеих группах составила 8 суток. Длительность пребывания в ОРИТ больных 2 группы была достоверно больше, чем больных 1 группы, что вероятно обусловлено большим количеством благоприятных исходов ИТ.

Заключение.

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют об однотипной реакции маркеров воспаления как при ИВЛ регулируемой по объему, так и при ИВЛ регулируемой по давлению. По-видимому, значение имеет, прежде всего "протективный" характер ИВЛ и соблюдение принципов интенсивной терапии системного воспаления. Целесообразно проведение ретроспективного анализа уровня медиаторов воспаления при "агрессивной" ИВЛ в сравнении с полученными данными.

Литература.

1. Dos Santos C. C., Slutsky A. S. Invited review: mechanisms of ventilator-induced lung injury: a perspective J. Appl. Physiol.- 2000.- Vol. 89.- N4.- P. 1645-1655.

2. Dreyfuss D, Saumon G: Ventilator-induced lung injury: lessons from experimental studies. Am J Respir Crit Care Med.- 1998.-Vol.157.-P.294-323.

3. Pinhu L., Whitehead T., Evans T., Griffiths M. Ventilator-associated lung injury Lancet.- 2003.-Vol. 361. N 9354.- P. 332-340.

4. Проценко Д.Н. и соавт. Значение цитокиногенеза в развитии вентилятор-ассоциированного повреждения легких (обзор литературы). Вестник интенсивной терапии 2005;3:5-10.

5. Slutsky AR, Tremblay LN. Multiple system organ failure: Is mechanical ventilation a contributing factor? Am J Respir Crit Care Med.- 1998.- Vol.157.- P.1721-1725.

6. H.Wrigge, F.Stuber, and C.Putensen .Ventilator-Associated Systemic Inflammation Year book of ICU.-2001.- P 35-40.

7. Кассиль В.Л., Золотокрылина Е.С. Острый респираторный дистресс-синдром в свете современных представлений. Вестник интенсивной терапии. - 2000. - N 4.- С.3-7.

8. Черешнев В.А., Гусев Е.Ю., Юрченко Л.Н. Системное воспаление - миф или реальность? Вестн. РАН. 2004; 74 (3): 219-25.

9. Gines D.B., Pollak E.S., Buck C.A. et al. Endothelial cells in phisiology and in the pathophisiology of vascullar disoders Blood. -1998. - Vol.10. - P. 3527-3562.

10. Chiumello D, Pristine G, Slutsky AS: Mechanical ventilation affects local and systemic cytokines in an animal model of acute respiratory distress syndrome Am J Respir Crit Care Med. - 1999. - Vol. 160.-P. 109-116.

11. Tremblay L., Valenza F., Ribeiro S. P. et al. Injurious ventilatory strategies increase cytokines and c-fos m-RNA expression in an isolated rat lung model J. Clin. Invest.- 1997.- Vol. 99.- P. 944-952.

12. Bone R.C. Toward a theory regarding the pathogenesis of the systemic inflammatory response syndrome: what we do and do not know about cytokine regulation Critical Care Medicine. -1996. - Vol. 24, N 1 - P. 163-72.

13. Brower RG, Shanholtz CB, Fessler HE, et al. Prospective, randomized, controlled clinical trial comparing traditional versus reduced tidal volume ventilation in acute respiratory distress syndrome patients Crit Care Med.-1999.- Vol.27.-P.1492-1498.

14. Ranieri VM, Suter PM, Tortorella C et al. Effect of mechanical ventilation on inflammatory mediators in patients with acute respiratory distress syndrome: A randomized controlled trial. JAMA 1999; 282: 54-61.

15. ARDS Network. Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2000; 342: 1301-8.

16. Кассиль В.Л., Выжигина М.А., Лескин Г.С. Искусственная и вспомогательная вентиляция легких. М.-Медицина.-2004.-480с.

17. Маззагатти Ф. и соавт. Интенсивная респираторная терапия. Пер. с англ. М.- СПб.: "Издательство БИНОМ", 2002.-272с.: ил.

18. Левит Д.А. Основные закономерности развития и прогрессирования расстройств белкового и энергетического обмена при системной воспалительной реакции различной этиологии[диссертация к.м.н.] Ур. Гос. Мед. Акад.; 2006, 1-150.