С.Ю. Белышев, Н.С. Давыдова, А.Л. Левит
Свердловская областная клиническая больница №1
Уральская государственная медицинская академия
Введение
В опубликованной 70 лет назад работе, H.A. Seyle впервые подвел итог под определением стресса: стресс - это неспецифический ответ организма на любое предъявленное ему требование [1]. В своей работе он описывает взаимосвязь, условных и безусловных рефлексов с выработкой в клетках веществ "типа гормонов или антител", которые осуществляют неспецифический ответ на уровне клетки. "Ответ на стрессор регулируется в организме системой противостоящих друг другу сил, таких, как кортикоиды, которые либо способствуют воспалению, либо гасят его, и нервные импульсы, выделяющие адреналин или ацетилхолин" [1].Так H.A. Seyle описал взаимодействие нервной и иммунной систем, обусловливающих неспецифический стрессорный ответ. К 1991 году завершилось формирование новой концепции сепсиса как неспецифической реакции на микробиологическое событие и синдрома системной воспалительной реакции как механизма, реализующий этот ответ. Таким образом, синдром системного воспаления является частью неспецифического стрессорного ответа по Seyle. Наряду с множеством работ, касающихся патогенеза системного воспаления, исследований посвященных роли и месту нервной системы в ответе организма на внешнее и внутреннее раздражение явно недостаточно. Фармацевтическими компаниями тратятся большие средства на создание новых классов препаратов для возможности управления воспалением. Расходы на лечение тяжелого сепсиса превышают 16 млрд. долларов в США и 5.2 млрд. евро в Европе [2, 3, 4]. Таким образом, нет необходимости говорить об актуальности исследований по проблеме влияния системного воспаления на центральную нервную систему.
Определение септической энцефалопатии.
Структура полиорганной дисфункции при системном воспалении выглядела до недавнего времени следующим образом: сердечно - сосудистая недостаточность, дыхательная недостаточность, почечная недостаточность, печеночная недостаточность, недостаточность системы гемостаза. О дисфункции ЦНС при сепсисе говорится с 70-х годов двадцатого века. Суть проблемы в основном сводилась к необходимости седации таких пациентов и, в связи с этим проведения ИВЛ [6]. Последнее десятилетие появился термин септическая энцефалопатия (СЭ), под которой понимают общемозговую дисфункцию, вызванную системной воспалительной реакцией, и не связанную с печеночной или почечной недостаточностью, прямой инфекцией или иной патологией головного мозга. Встречаемость данной дисфункции колеблется по разным данным от 23 до 70% [7, 8]. Основным проявлением СЭ является угнетение сознания от оглушения до глубокой комы. Также наблюдается качественное нарушение сознания - делирий. Результаты исследований демонстрируют то, что у 55 % пациентов с СЭ имеются умеренные нарушения сознания на уровне оглушения, у 33% нарушение сознания на уровне сопора, у 11% нарушения сознания на уровне глубокой комы [9]. Есть данные, что развитие СЭ приводит к увеличению летальности при сепсисе [10]. Имеется корреляция между степенью нарушения сознания, зафиксированной в шкале ком ГЛАЗГО и летальностью: 15 баллов по шкале ГЛАЗГО - 16% летальность, 13-14 баллов - 20%, 9-12 баллов - 50% летальность [10].
Патогенез СЭ - неотъемлемая часть патогенеза СВР
Патогенез СЭ до конца не ясен. На данный момент нет исследований с критерием доказательности А, посвященных патогенезу СЭ. Известный механизм развития реакции системного воспаления коротко выглядит следующим образом: патогенез развития сепсиса начинается с микробиологического события, т.е. микробной инвазии. Далее следует взаимодействие ряда сходных структурных компонентов различных патогенов, называемых молекулярными паттернами(pathogen-associated molecular patterns), например липополисахариды грамотрицательных бактерий [11]. Лейкоциты экспрессируют соответствующие паттерн-распознающие рецепторы, специфичные для определенных микроорганизмов. Среди клеточных паттерн-распознающих рецепторов главную роль играют Toll-подобные рецепторы (Toll-like receptors, TLR). Эти молекулы экспрессируются конститутивно и постоянно находятся в составе клеточной мембраны лейкоцитов, готовые к встрече и распознаванию патогенов. Кроме того, к паттерн-распознающим рецепторам относят и некоторые другие мембранные рецепторы, например CD14. Его функция сводится к связыванию ЛПС и формированию высокоаффинного рецепторного комплекса вместе с TLR-4. Несмотря на отсутствие функции непосредственного проведения сигнала, без молекулы CD14 не формируется рецепторный комплекс, и распознавание ЛПС нарушается [11]. Активированные комплексы TLR-4 дают начало освобождению провоспалительных цитокинов (TNF-a; IL-1; IL-6) из моноцитов, лимфоцитов и некоторых других клеточных популяций. IL-1 реализует следующие свойства: стимуляция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и как результат выработка кортикотропных гормонов, главным из которых, у человека является кортизол. Он обладает ингибирующим действием на системное воспаление, адаптивным действием на организм, "подготовка" его к стрессу [22]; реализация прямого цитотоксического эффекта цитокинов с развитием апоптоза клеток, NO - опосредованная вазоплегия. Происходит маргинация ("прилипание") нейтрофилов к эндотелию. При локальном воспалении хемоаттрактантный градиент ориентирует нейтрофилы в центр очага повреждения, тогда как при развитии системного воспаления активированные нейтрофилы диффузно инфильтрируют периваскулярные пространства в различных органах и тканях [12]. Нарушение целостности межклеточных соединений и клеточной стенки эндотелиоцитов ("капиллярная утечка"), паралич прекапилляров приводят к выходу из сосудистого русла воды, иммунокомпетентных клеток, эритроцитов, белка, запустеванию капилляров. Возникает нарушение транспорта газов, энергетическое голодание, переключение обмена на анаэробный путь, ацидоз, активация процессов свободно-радикального окисления и повторное повреждение эндотелия, периваскулярный отек, нарушение тканевой перфузии, появление локальных некрозов, что в свою очередь приводит к новой активации провоспалительного каскада. Клинически такая картина выражается полиорганной дисфункцией, неотъемлемой частью которой является СЭ.
Эндотелий сосудов головного мозга имеет некоторые особенности: наличие гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), который является связующим звеном между периферическим кровообращением и центральной нервной системой. ГЭБ впервые был описан P. Ehrlich в 1885, и подробно изучен в 20-ом столетии. Анатомическое основание ГЭБ - мозговой капиллярный эндотелий, который, вместе с астроцитами, перицитами, нейронами, и внеклеточной жидкостью составляют "нервно-сосудистую единицу", она является существенной для здоровья и функционирования ЦНС. Непрерывные соединения между эндотелиальными клетками ГЭБ ограничивают межклеточное распространение растворимых в воде веществ из крови в мозг [16]. Наиболее свободно через ГЭБ проникают вода и жирорастворимые вещества, тогда как даже небольшие ионы, например Na+, имеют коэффициент отражения 1 [17]. Также у клеток головного мозга отсутствуют рецепторы CD 14. Тем не менее, доказано наличие и увеличение концентрации IL1, IL 6, TNF a в тканях головного мозга при введении этих веществ в периферический кровоток во время эксперимента[23].
Интерлейкины и мозг
Далее были обнаружены рецепторы IL-1 в мозге [24]. Высокие уровни меченного радиоизотопом йода-125I IL-1beta были найдены в сосудистом сплетении, бороздах, гиппокампе, мозжечке и обонятельной луковице, с низкими уровнями в гипоталамусе мозга крысы [24]. Также сообщалось о специфическом сцеплении меченного радиоизотопом йода-125I IL-1beta с тканями гипоталамуса крысы [25]. Последующие исследования подтвердили существование рецепторов IL-1 в ЦНС грызунов и сцепление IL-1 с нейронами, астроцитами [26], цереброваскулярным эндотелием [27]. F.Esen и коллеги провели рандомизированное контролируемое исследование, в ходе которого на экспериментальной модели сепсиса у крыс доказали, что при сепсисе значительно увеличивается проницаемость ГЭБ для синей краски Эванса (определение спектрофотометрической пробой) в отличие от контрольной группы. Применение магния сульфата значительно снизило повышение проницаемости ГЭБ [18]. Есть исследования, говорящие о возможности проникновения IL через поврежденный ГЭБ. Срединное ядро, будучи областью гипоталамуса, которая имеет развитую сосудистую сеть, частично лишенную гематоэнцефалического барьера, - потенциальный участок, где циркулирующие факторы, например интерлейкины могут проникать в мозговую ткань и, в том числе, увеличивать секрецию кортикотропин-рилизинг-фактора (КРФ). Свидетельства, поддерживающие концепцию, что срединное ядро является первичным участком действия циркулирующего IL-1 при возбуждении секреции КРФ, были получены во множестве экспериментов [22]. Исследования последних нескольких лет указали на новый маршрут, посредством которого периферические цитокины могут влиять на ЦНС без проникновения в мозговую паренхиму, внутреннюю поверхность гематоэнцефалического барьера или даже большой круг кровообращения. В 1994 г. Nance с коллегами продемонстрировали, что индукция КРФ в срединном ядре, произведенная интраперитонеальным введением LPS, предотвращается хирургическим субдиафрагмальным рассечением блуждающего нерва за несколько дней до введения LPS [28]. В это же время, Dantzer и коллеги [29] показали, что хирургическая перевязка блуждающего нерва уменьшает нарушения поведения после интраперитонеального введения LPS. Эти данные предполагали, что блуждающий нерв является афферентным маршрутом, посредством которого воспаление в пределах брюшной полости может влиять на мозг. Множество независимых лабораторий подтвердили существование такого механизма у крыс, мышей и морских свинок. Перевязка нерва уменьшает лихорадку, нарушения сна, нарушения пищевого поведения и увеличение уровней мРНК IL-1beta в гипоталамусе [30] индуцированные введением LPS в брюшную полость. Таким образом, доказаны множественные прямые, опосредованные в норме и при патологии пути проникновения интерлейкинов в ткань головного мозга. Более того, показан физиологический механизм стимуляции интерлейкином 1 оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники. Эта стимуляция возможна при возникновении небольшой концентрации IL, СВР обеспечивает проникновение значительно большего количества медиаторов в мозг, причем как в местах положенного нахождения интерлейкинов (это в основном интермедиарное ядро), так и в обычной ткани мозга. Также хочется отметить, что в норме иммунокомпетентные клетки не встречаются с клетками мозга, и при нарушении целостности ГЭБ возможна сенсибилизация против собственной нервной ткани. В результате всего вышеперечисленного, можно предположить, что в ткани головного мозга возможна такая же, как и на периферии медиаторная буря, которая, возможно, осложняется аутоиммунным процессом.
Сепсис и апоптоз нейронов
В 2005 году А.Semmler опубликовал работу, в которой оценил экспрессию индуцибeльной синтетазы оксида азота (iNOS) про- и антиапоптотические содержания белка Bax и Bcl-2, и показал, что периферическое воспаление приводит к глубокой глиальной активации, генерации оксида азота и увеличению Bax, являющегося маркером апоптоза. Наибольшее количество апоптотических клеток наблюдалось в гиппокампе, среднем мозге и мозжечке. Введение ингибиторов iNOS (N-monomethyl-L-arginine) значительно сокращало количество апоптотических клеток [31]. Также сообщено об увеличении содержания свободного белка S - 100 -beta (белок нейрональных мембран), коррелирующем с тяжестью СЭ и летальностью [33]. Перепроизводство NO приводит к параличу прекапилляров и поломке механизма ауторегуляции мозгового кровотока - еще одного важнейшего механизма поддержания гомеостаза центральной нервной системы. Ранее описанная воспалительная реакция может приводить к нарушению метаболизма нейромедиаторов, таких как дофамин, серотонин, ацетилхолин, норадреналин, синдрому гиперметаболизма нервной ткани. Две работы 2002 и 2003 года показали нарушение метаболизма ароматических аминокислот. При развитии СЭ наблюдалось увеличение ароматических аминокислот, таких как фенилаланин и триптофан, и снижение концентрации аминокислот с разветвленной цепью. Метаболит триптофана (хинолиновая кислота), которая синтезируется в активированных макрофагах, может стимулировать N-methyl-D-aspartate (NMDA) - рецепторы и приводить, в конечном счете, к смерти клетки через массивный вход Ca 2+ в клетку [8]. Вторая работа показала четкую корреляцию уровня соотношения этих аминокислот (ароматические/с разветвленной цепью) в мозге с концентрацией прокальцитонина и IL 6 в плазме крови [32]. Можно предположить, что нарушение метаболизма нейромедиаторов совместно с нарушениями функции нейронов вплоть до выпадения и приводит к качественному и количественному нарушению функции ЦНС. При превышении повреждения выше установленного уровня включается универсальный защитный саногенный механизм - кома.
Заключение
В настоящее время не все звенья патогенеза СЭ являются достаточно изученными. Вероятно, нарушение функции отдельных центров головного мозга влияет на ход реакции системного воспаления, например двунаправленная связь между иммунной и нейроэндокринной системами могут поддерживать дисфункцию друг друга, нарушение выработки вазопрессина - дисбаланс водных секторов и осмоляльности, изменения в клетках сосудодвигательного центра могут приводить к нарушению тонуса сосудов и снижению сердечного индекса, патология дыхательного центра - поддержание ДН, нарушение мукоцилиарного транспорта и т.д. Изучение влияния этих звеньев, возможно, позволит осуществить целенаправленную патогенетическую терапию полиорганной недостаточности при сепсисе. В настоящий момент доказано положительное влияние MgSO4 как стабилизатора ГЭБ [18], ингибиторов iNOS [31], есть сообщения о положительном влиянии блокаторов NMDA рецепторов[8]. Как нам кажется, заслуживают изучения вопросы локального мозгового гиперметаболизма, взаимосвязь концентрации кортизола, IL 1 и тяжести СЭ, мозговой кровоток и нарушение его ауторегуляции, возможность развития и патогенез СЭ при СВР неинфекционной природы.
Список литературы:
1. Nature 1936, 138:32 Seyle HA: A syndrome produced by diverse nocuous agents.
2. Crit Care Med 29:1303, 2001. United States: Analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, et al.
3 N Engl J Med 348:1546, 2003. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000. Martin GS, Mannino DM, Eaton S, Moss M
4. European Society of Intensive Care Medicine Meeting, 2001. Severe sepsis-A European estimate of the burden of disease in the ICU.Davies AGC, Hutton J, et al
6. Crit Care Med. 2000 Aug;28(8):3019-24. The spectrum of septic encephalopathy. Definitions, etiologies, and mortalities.Pathophysiology of septic encephalopathy: a review.Papadopoulos MC, Davies DC, Moss RF, Tighe D, Bennett ED.
7. Intensive Care Med (2004) 30:1544-1551. Antibiotic-mediated release of tumour necrosis factor alpha and norharman in patients with hospital-acquired pneumonia and septic encephalopathy Verena Eggers, Katja Fgener, Ortrud Vargas Hein, Hans Rommelspacher, Melvyn P. Heyes, Wolfgang J. Kox, Claudia D. Spies
8. Anaesthesist. 2003 Apr;52(4):294-303.Septic encephalopathy. Diagnosis und therapy. Eggers V, Schilling A, Kox WJ, Spies C.
9. Vojnosanit Pregl. 2001 Mar-Apr;58(2):151-6. Septic encephalopathy--prognostic value of the intensity of consciousness disorder to the outcome of sepsis. Raicevic R, Jovicic A, Dimitrijevic R, Surbatovic M, Marenovic T.
10. spectrum of septic encephalopathy. Definitions, etiologies, and mortalities. Eidelman JAMA. 1996 Feb 14;275(6):470-3.The LA, Putterman D, Putterman C, Sprung CL.
11. Цитокины и воспаление, 2005, № 1. ФУНКЦИОНАЛЬНЫЙ ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ РЕГУЛЯТОРНЫХ МОЛЕКУЛ ВОСПАЛЕНИЯ. А.С. Симбирцев, А.Ю. Громова
12. icj, 2006-01-01. От локального воспаления к системному: выход на новые представления патогенеза критических состояний и перспективы терапии. Руднов В.А.
13. Minerva Anestesiol. 2005 Jan-Feb;71(1-2):39-52. Sepsis associated encephalopathy.Consales G, De Gaudio AR.
14. Exp Neurol. 2006 Mar;198(1):242-9. Perimicrovascular edema in the frontal cortex in a rat model of intraperitoneal sepsis.Ari I, Kafa IM, Kurt MA.
15. Ann Fr Anesth Reanim. 2006 Aug;25(8):863-7. Epub 2006 May 11. Brain injury during severe sepsis.Leon A, Lepouse C, Floch T, Graftieaux JP.
16. Neurobiol Dis. 2004 Jun;16(1):1-13.The blood-brain barrier: an overview: structure, regulation, and clinical implications.Ballabh P, Braun A, Nedergaard M.
17. Neurobiol Dis. 2004 Jun;16(1):1-13.The blood-brain barrier: an overview: structure, regulation, and clinical.Ballabh P, Braun A, Nedergaard M.
18. Crit Care. 2005 Feb;9(1):R18-23. Effect of magnesium sulfate administration on blood-brain barrier in a rat model of intraperitoneal sepsis: a randomized controlled experimental study.Esen F, Erdem T, Aktan D, Orhan M, Kaya M, Eraksoy H, Cakar N, Telci L.
19. J Neurol. 2006 Jul;253(7):833-45. Infection-associated encephalopathies: their investigation, diagnosis, and treatment.Davies NW, Sharief MK, Howard RS
20. Crit Care Med. 2006 Jul;34(7):1967-74. Elevated serum levels of S-100beta protein and neuron-specific enolase are associated with brain injury in patients with severe sepsis and septic shock.Nguyen DN, Spapen H, Su F, Schiettecatte J, Shi L, Hachimi-Idrissi S, Huyghens L.
21. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2006 Aug;44(8):583-6. Changes of serum neuron specific enolase in rats with septic shock.Yang XL, Qian SY, Wang Q.
22. PHYSIOLOGICAL REVIEWS Vol. 79 No. 1 January 1999, pp. 1-71. Regulation of the Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis by Cytokines: Actions and Mechanisms of Action ANDREW V. TURNBULL AND CATHERINE L. RIVIER
23. J. Neuroimmunol. 55: 153-160, 1994. Blood-borne interleukin-1 receptor antagonist crosses the blood-brain barrier. GUTIERREZ, E. G., W. A. BANKS, AND A. J. KASTIN.
24. J. Immunol. 139: 459-463, 1987 Visualization and characterization of interleukin 1 receptors in brain. FARRAR, W. L., P. L. KILIAN, M. R. RUFF, J. M. HILL, AND C. B. PERT.
25. Biochem. Biophys. Res. Commun. 156: 61-67, 1988. Identification of a high affinity receptor for interleukin-1 beta in rat brain. KATSUURA, G., P. E. GOTTSCHALL, AND A. ARIMURA.
26. Neuroscience 43: 21-30, 1991. Receptors for interleukin-1 ( and ) in mouse brain: mapping and neuronal localization in hippocampus.BAN, E. M., G. MILON, N. PRUDHOMME, G. FILLION, AND F. HAOUR.
27. FASEB J. 10: 351-356, 1996. Interleukin-1 receptors on rat brain endothelial cells: a role in neuroimmune interaction? VAN DAM, A.-M., H. E. DE VRIES, J. KUIPER, F. J. ZIJLSTRA, E. G. DE BOER, F. J. TILDERS, AND F. BERKENBOSCH.
28. Brain Res. Bull. 34: 7-14, 1994. Neural and biochemical mediators of endotoxin and stress-induced c-fos expression in the rat brain. WAN, W., L. WETMORE, C. M. SORENSON, A. H. GREENBERG, AND D. M. NANCE.
29. C. R. Acad. Sci. III 317: 499-503, 1994. Lipopolysaccharide induces sickness behavior in rats by a vagal mediated mechanism. BLUTHE, R. M., V. WALTER, P. PARNET, S. LAYE, J. LESTAGE, D. VERRIER, S. POOLE, B. E. STENNING, K. W. KELLEY, AND R. DANTZER.
30. Am. J. Physiol. 268(Regulatory Integrative Comp. Physiol. 37): R1327-R1331, 1995. Subdiaphragmatic vagotomy blocks induction of IL-1 beta mRNA in mice brain in response to peripheral LPS.LAYE, S., R. M. BLUTHE, S. KENT, C. COMBE, C. MEDINA, P. PARNET, K. KELLEY, AND R. DANTZER.
31. J Chem Neuroanat. 2005 Oct;30(2-3):144-57. Systemic inflammation induces apoptosis with variable vulnerability of different brain regions.Semmler A, Okulla T, Sastre M, Dumitrescu-Ozimek L, Heneka MT.
32. Intensive Care Med. 2002 Mar;28(3):293-8. Amino acid imbalance early in septic encephalopathy.Basler T, Meier-Hellmann A, Bredle D, Reinhart K.
33. Crit Care Med. 2006 Jul;34(7):1967-74. Elevated serum levels of S-100beta protein and neuron-specific enolase are associated with brain injury in patients with severe sepsis and septic shock.Nguyen DN, Spapen H, Su F, Schiettecatte J, Shi L, Hachimi-Idrissi S, Huyghens L.
