Форма выпуска, состав и упаковкаЛиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде компактной или порошкообразной массы белого цвета. 1 фл. децитабин 50 мг. Вспомогательные вещества: калия дигидрофосфат, натрия гидроксид.
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат. Антиметаболит.
Фармакологическое действие
Противоопухолевый препарат, антиметаболит. Децитабин - аналог природного нуклеозида 2'-деоксицитидина, является специфичным и мощным ингибитором фермента ДНК-метилтрансферазы. Метилирование и деметилирование связано с контролем генной экспрессии. Было показано, что метилирование локомоторного участка гена или близкого к нему участка ингибирует транскрипцию. Деметилирование ДНК восстанавливает экспрессию гена. Активация гена ингибиторами ДНК-метилирования, в частности децитабином, может выражаться в индукции дифференциации, желаемом эффекте в терапии миелодиспластических синдромов и других злокачественных новообразований крови, активации генов опухолевой супрессии и других генов, эффект которых может быть распространен на многие типы опухолей.
Зафиксированные комплексы фермент ДНК - метилтрансферазы и 5-аза-деоксицитидина могут вызывать апоптоз, когда клетка выходит из цикла синтеза ДНК и индуцируется цикл клеточной изоляции и митотической блокировки. Альтернативные механизмы, такие как преодоление лекарственной резистентности, облегчение иммунных ответов, также как индуцирование апоптоза, также могут быть результатом эффектов децитабина.
Децитабин действует в S-фазу клеточного цикла. Клетки самостоятельно должны дойти до S-фазы, чтобы эффект децитабина проявился максимально.
Фармакокинетика
Всасывание
У больных с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 мг/м2 в течение 1 ч, концентрация препарата в плазме крови во время инфузии повышалась, а затем снижалась двухфазно; средняя Cmax в плазме крови составляет 0.459±0.100 мкг/мл, средняя AUC - 408±88 нг х ч/мл. У больных с поздними стадиями солидных опухолей при 72-часовой инфузии децитабина в дозе 20, 25 или 30 мг/м2/сут AUC составляет 543±158, 743±98 и 743±124 нг х ч/мл соответственно.
Распределение
Vd децитабина в равновесном состоянии составляет примерно 4.59±1.42 л/кг. Связывание с белками плазмы крови пренебрежимо мало (177 мкмоль/л; 2) уровень АЛТ и общего билирубина в ≥2 раза выше ВГН; 3) острая инфекция, обострение хронической инфекции, неконтролируемый инфекционный процесс. Пациентам пожилого возраста препарат назначают в той же дозе, что и более молодым больным.
Приготовление инфузионного раствора и правила обращения с препаратом
Дакоген - цитотоксический препарат и, как и для любого другого потенциально токсического препарата, следует проявлять осторожность при приготовлении инфузионного раствора и обращении с ним. В асептических условиях Дакоген растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций; 1 мл полученного раствора содержит примерно 5.0 мг децитабина при рН 6.8-7.0. Сразу после приготовления препарат разбавляют инфузионными растворами (0.9% раствором хлорида натрия, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл и вводят не позже, чем через 15 мин после этого.
Если раствор для инфузий не предполагается использовать в течение 15 мин после приготовления, то лиофилизат в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций и затем разбавляют холодным инфузионным раствором (0.9% раствором хлорида натрия, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл децитабина и хранят при 2°-8°С не более 7 ч. Следует соблюдать правила обращения и утилизации противоопухолевых препаратов.
Побочное действие
На текущий момент проанализированы данные о побочных эффектах Дакогена в клинических исследованиях 2 фазы, а также сравнительные данные относительно стандартной терапии по результатам клинических исследований 3 фазы. Поскольку условия проведения клинических исследований широко варьируют, частоту побочных эффектов, зарегистрированных в исследовании одного препарата, нельзя прямо сравнивать с результатами исследований других препаратов, и эти величины могут не отражать прямо результаты реального применения препаратов в клинической практике. Однако данные о побочных эффектах в клинических исследованиях дают основу для прогнозирования картины побочных эффектов, которые могут наблюдаться в клинической практике в связи с применением препарата, и позволяют примерно оценить частоту их возникновения.
Противопоказания
* беременность;
* период лактации;
* повышенная чувствительность к децитабину.
С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени и почек.
Беременность и лактация
Категория D. Дакоген противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). Дакоген оказывает тератогенное действие. Эффекты Дакогена у беременных женщин в специально спланированных и контролируемых исследованиях не изучались. Женщинам репродуктивного возраста в период лечения Дакогеном, а также партнершам мужчин, получающих Дакоген, следует избегать беременности.
При необходимости назначения препарата при беременности, а также, если беременность наступила в период лечения, женщин следует проинформировать о вреде препарата для плода.
Неизвестно, выделяется ли децитабин или его метаболиты с грудным молоком у человека. Поскольку многие препараты выделяются с грудным молоком и из-за риска развития серьезных побочных эффектов децитабина у грудных детей, при необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. В период лечения Дакогеном и в течение 2 месяцев после его окончания как мужчинам, так и женщинам рекомендуется обязательно использовать адекватную контрацепцию. В доклинических исследованиях децитабин вызывал значительное снижение веса и нарушение гистологии яичек, значительное уменьшение количества сперматозоидов, снижалась частота достижения беременности и увеличивалась частота потери оплодотворенной яйцеклетки до ее имплантации.
Применение при нарушениях функции печени
С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени.
Применение при нарушениях функции почек
С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции почек.
Особые указания
Данные о применении Дакогена у больных с нарушением функций печени и почек очень малочисленны. Децитабин не выводится с мочой в сколько-нибудь значительном количестве. Препарат подвергается активному метаболизму в печени, но без участия изоферментов системы цитохрома Р450. Отсутствуют данные об эффективности и безопасности Дакогена у пациентов с содержанием сывороточного креатинина >177 мкмоль/л, активностью трансаминаз более чем в 2 раза выше ВГН и уровнем билирубина в сыворотке крови >25.7 мкмоль/л.
Применение Дакогена сопровождается развитием нейтропении и тромбоцитопении. После проведения первого цикла лечения в рекомендуемой дозе для последующих циклов дозу следует скорректировать или начало цикла отложить в зависимости от минимального зафиксированного количества клеток крови (надира) и влияния на гематологические параметры. Врачи должны учитывать необходимость раннего применения факторов роста и/или антибактериальных, противогрибковых или противовирусных препаратов для лечения предполагаемой инфекции у больных, имеющих ее признаки в период миелосупрессии.
Миелосупрессия и усиление нейтропении в первом и втором циклах лечения сами по себе не обязательно свидетельствуют о прогрессировании МДС. Следует проводить общий клинический анализ крови с частотой, необходимой для контроля терапевтических и токсических эффектов, но по возможности реже, например, перед каждым циклом лечения. Перед началом лечения следует оценить функцию печени и содержание сывороточного креатинина. Исследований канцерогенности децитабина не проводилось.
Использование в педиатрии
Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.
Передозировка
Симптомы: введение препарата в высоких дозах (например, 300 мг/м2/ сут в течение 3 дней, циклами по 6 недель) сопровождается усиленной миелосупрессией, включая отсроченную нейтропению и тромбоцитопению.
У пациентов, получавших Дакоген в высоких дозах, также наблюдалось слабое или умеренно выраженное обратимое повышение уровня креатинина в сыворотке крови.
Лечение: специфического антидота не существует. Проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.
Лекарственное взаимодействие
Формальных исследований лекарственного взаимодействия Дакогена с другими лекарственными средствами не проводилось. Децитабин метаболизируется цитидин-деаминазой, однако возможность взаимодействия с другими субстратами этого фермента мала, т.к. Кm (константа Михаэлиса) для децитабина относительно велика (250 мкМ).
Поскольку связывание препарата с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%), нельзя ожидать взаимодействия, обусловленного вытеснением препаратов из мест связывания с белками плазмы крови. Можно ожидать, что вызываемая децитабином миелосупрессия будет усиливаться под влиянием других противоопухолевых препаратов.
Известно, что монотерапия тамоксифеном сопровождается тромбоцитопенией (содержание тромбоцитов <100 000/ мкл) и тромбоэмболическими осложнениями, причем этот эффект усиливается при одновременном применении других противоопухолевых препаратов.
У одного больного, получавшего децитабин в комбинации с тамоксифеном, наблюдалась тяжелая тромбоцитопения (40 000/мкл) с явлениями кровотечения и субдуральной гематомы. Следует сопоставлять пользу и риск комбинированного применения децитабина и тамоксифена. Необходимо наблюдать за больными, получающими комбинированную терапию, для выявления кровотечения и/или симптомов тромбоэмболии.
Условия и сроки хранения
Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте, при температуре от 2° до 25°С в оригинальной упаковке. Срок годности – 3 года.
