В.Ф. Лебедев ¹, С.В. Гаврилин ¹, М.Ю. Киров ², М.И. Неймарк ³, А.Л. Левит ⁴, О.Г. Малкова ⁴, А.А. Останин ⁵, Е.Р. Черных ⁵, Е.И. Стрельцова ⁵, Е.М. Конь, А.В. Николенко ⁶, М.Ф. Лебедев ⁷, М.В. Чернышкова ⁷, В.В. Ващенков ¹, А.А. Рудь ¹

 

1 Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург

2 Северный медицинский университет, Архангельск

3 Алтайский медицинский университет, Барнаул

4 Уральская государственная медицинская академия, Екатеринбург

5 Институт клинической иммунологии СО РАМН, Новосибирск

6 Пермская медицинская академия, Пермь

7 ООО "БИОТЕХ", Санкт-Петербург

 

 

Резюме

 

В шести лечебных учреждениях России (Архангельск, Барнаул, Екатеринбург, Новосибирск, Пермь, Санкт-Петербург) в рамках проспективного контролируемого, рандомизированного исследования выполнена оценка эффективности иммунотерапии рекомбинантным интерлейкином-2 человека(Ронколейкином®) в комплексном лечении тяжелого сепсиса у пациентов. В соответствии с протоколом в исследование включено 90 больных. Установлено, что включение в комплекс терапии тяжёлого сепсиса Ронколейкина® повысит уровень 28-дневной выживаемости у пациентов на 21,1% (с 65% до 86,1%). В качестве лабораторного критерия для назначения и контроля за эффективностью иммунокоррекции предложено использовать абсолютное или относительное количество лимфоцитов.

 

Результаты многочисленных клинических исследований [1-19, 21] свидетельствуют об эффективности Ронколейкина® в комплексной терапии сепсиса, безопасности его использования и отсутствии побочных эффектов, ограничивающих его применение. Однако некоторые клинические испытания, проведённые в разное время, на неоднородных группах пациентов и с различными режимами применения препарата, не соответствуют требованиям доказательной медицины. В связи с этим для получения достоверных данных о терапевтической эффективности Ронколейкина® было предпринято многоцентровое рандомизированное исследование с дизайном, обеспечивающим общепринятую диагностику тяжелого сепсиса, унифицированные критерии включения и исключения пациентов из окончательного анализа и единый спектр медицинских воздействий в соответствии с требованиями Доказательной Медицины [20, 22].

 

Цель и задачи исследования.

 

Целью исследования была оценка эффективности иммунотерапии рекомбинантным интерлейкином-2 человека - Ронколейкином® в комплексном лечении тяжелого сепсиса у пациентов с гнойно-септическими заболеваниями, послеоперационными инфекционными осложнениями и инфекционными осложнениями тяжелых ранений и травм. После включения пациента в исследование препарат применялся курсами (от 1 до 3 курсов) по 2 внутривенные инфузии в дозе 0,5 мг через сутки. Критерием для прекращения цитокинотерапии служила нормализация количества лимфоцитов в периферической крови. В соответствии с целью исследования были сформулированы следующие задачи:

 

1. Исследовать эффективность и безопасность Ронколейкина® у пациентов, соответствующих определению "тяжелый сепсис", принятого Согласительной Конференцией ACCP/SCCM (1991 г.).

 

2. Определить клинико-лабораторные показания (возможно расширение/сужение) к проведению иммуноориентированной терапии Ронколейкином® в комплексном лечении тяжелого сепсиса.

 

В задачи исследования не входило изучение патогенеза и структуры иммунных дисфункций. Можно считать доказанным [3, 6, 7, 9, 12], что более чем у 80% больных с тяжелым сепсисом выявляется глубокая иммунодепрессия и практически у всех больных - вторичный комбинированный IL-2-зависимый Т-лимфоцитарно-моноцитарный иммунодефицит. Очевидно, что ранние иммунные дисфункции лежат в основе формирования синдрома полиорганной недостаточности, а тяжелая иммунодепрессия становится компонентом этого синдрома [5].

 

Материал и методы.

 

Разрешение МЗ РФ на проведение клинических испытаний получено 25.12.2003 года № 347.

 

Исследования проводились в шести исследовательских Центрах на клинических базах:

Северного Государственного медицинского университета, кафедры анестезиологии и реаниматологии (Архангельск); Алтайского государственного медицинского университета, кафедры анестезиологии и реаниматологии (Барнаул); Уральского государственного медицинского университета, кафедры хирургии факультета повышения квалификации (Екатеринбург); Института клинической иммунологии СО РАМН (Новосибирск); Пермской государственной медицинской академии, факультета усовершенствования врачей (Пермь); кафедры военно-полевой хирургии Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова (Санкт-Петербург).

 

В соответствии с Протоколом испытаний в исследование включено 90 пациентов с тяжелым сепсисом:

1. Архангельск (Центр № 1) - 20 пациентов;

2. Барнаул (Центр № 2) - 20 пациентов;

3. Екатеринбург (Центр № 3) - 10 пациентов;

4. Новосибирск (Центр № 4) - 10 пациентов;

5. Пермь (Центр № 5) - 20 пациентов;

6. Санкт-Петербург (Центр № 6) - 10 пациентов.

 

Указанные номера Центров использованы в аналитических таблицах.

 

Оценка качества рабочего Протокола исследования и его реализация проводилась в соответствии с рекомендациями международной рабочей группы, предполагающими его количественную оценку по следующим критериям [22]. В зависимости от полноты выплнения условия максимальные значения могли составлять:

 

• Определение сепсиса - 4 балла

 

• Рандомизация:

- маскировка - 2 балла

- собственно рандомизация - 2 балла

 

• Слепой компонент исследования - 5 баллов

 

• Дизайн исследования - 3 балла

 

• Интенсивная терапия и хирургическое лечение:

- применение Ронколейкина/ Плацебо - 4 балла

- традиционное лечение - 4 балла

 

• Подбор пациентов - 4 балла

 

• Исходный диагноз и характеристики - 6 баллов

 

• Данные по исходам заболевания - 9 баллов

 

• Учет во времени - 2 балла

 

• Последующее врачебное наблюдение - 3 балла

 

• Анализ и обсуждение - 9 баллов

 

Максимальный суммарный показатель оценки качества исследования согласно данным рекомендациям может составлять 57 баллов.

 

 

Анализ качества исследования

 

Протокол и организация настоящего исследования в целом соответствовали требованиям рекомендаций международной рабочей группы. В то же время, итоговый балл оценки качества исследования составил 45 баллов. Снижение качества исследования на 12 баллов обусловлено следующими причинами:

 

• назначение "стартовых" антибактериальных препаратов не соответствует рекомендуемым по локализации первичного очага; дозы или кратность введения адекватно выбранных препаратов не соответствуют диагнозу "тяжелый сепсис" в 25% наблюдений - минус 2 балла;

 

• исходный диагноз, не соответствующий критериям включения - минус 2 балла;

 

• отсутствие лимфопении (абсолютной и/или относительной) при включении в исследование у 10% пациентов - минус 2 балла;

 

• отсутствие протоколов секционного исследования (в наблюдениях, завершившихся летальным исходом) - минус 3 балла;

 

• отсутствие последующего врачебного наблюдения - минус 3 балла.

 

 

Критерии включения в исследование:

1) возраст от 18 до 65 лет включительно;

2) диагноз - тяжелый сепсис (классифицированный в соответствии с определениями Согласительной конференции ACCP/SCCM) у пациента с абсолютной и/или относительной лимфопенией;

3) тяжесть состояния пациента на день включения в Протокол по шкале SAPS II должна находиться в интервале 30 - 60 баллов (этому интервалу соответствует уровень прогнозируемой летальности 11% - 70%). В процессе набора пациентов с целью сокращения времени этого периода организаторами исследования было принято решение о допустимости включения в исследование больных с SAPS II - 15 баллов и выше;

4) завершение I этапа хирургического лечения (неотложные и срочные оперативные вмешательства), направленного на устранение жизнеугрожающих последствий основного заболевания/травмы, санацию и адекватное дренирование инфекционного очага. Этот критерий не исключает проведение повторных, отсроченных и плановых операций, а также неотложных - при развитии новых осложнений;

5) возможность проведения пациенту комплексной интенсивной терапии, соответствующей настоящему Протоколу.

 

Критерии исключения:

1) несоответствие критериям включения;

2) одновременное участие в другом клиническом исследовании;

3) терминальное состояние больного (прогнозируемая гибель в течение 48 часов), обусловленная развитием декомпенсированной полиорганной несостоятельности - ПОН (несостоятельность 2-х и более органов и систем, соответствующая 4 баллам шкалы SOFA по каждому органу или системе, вовлеченных в ПОН); повреждением жизненно важных органов;

4) острые нарушения мозгового кровообращения;

5) онкологические заболевания;

6) злокачественные заболевания и болезни крови;

7) психические заболевания;

8) беременность;

9) системные аутоиммунные и аллергические заболевания;

10) отказ пациента или его ближайших родственников от участия в исследовании.

11) внезапная смерть пациента (тромбоэмболия легочной артерии, инсульт, инфаркт миокарда);

12) появление побочных эффектов лечения (аллергические реакции и др.);

 

В качестве показателей оценки эффективности цитокинотерапии были выбраны:

- динамическое исследование тяжести состояния пациентов, структуры и тяжести синдрома полиорганной недостаточности по шкалам SAPS II и SOFA;

- интегральные показатели - общая летальность и 28-дневная выживаемость больных.

 

Для статистического анализа использовались методы одномерной и многомерной статистики, распознавания образов и экспертных оценок с применением пакета прикладных программ Statistics for Windows.

 

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

 

Общая характеристика больных.

 

Больные, включенные в исследование, представлены мужчинами в 60% (54/90) случаев и в 40% (36/90) - женщинами. Возраст колебался в интервале 16-67 лет, 87% больных составили лица трудоспособного возраста. Распределение больных по основным причинам тяжелого сепсиса в исследовательских Центрах представлено в табл.1.

 

Таблица 1

Структура тяжелого сепсиса в Исследовательских центрах

 

 

 

В 47% случаев сепсис развился у больных с тяжелой абдоминальной патологией (42 пациента), в 25% наблюдений сепсис являлся осложнением хирургических инфекций мягких тканей (23 пациента), в 11% и 16% случаев у пациентов был посттравматический сепсис (10 пациентов) и сепсис другой этиологии (15 пациентов) соответственно.

Причиной развития абдоминального сепсиса в 21 наблюдении был панкреонекроз, как осложнение острого или хронического панкреатита, в 10 - деструктивный холецистит, в 5 - колото-резаные проникающие ранения живота с повреждением полых органов, в 4 - острая кишечная непроходимость и в 2 случаях - деструктивные формы аппендицита.

Хирургические инфекции мягких тканей были обусловлены гнойно-воспалительными заболеваниями кожи и подкожной клетчатки (фурункулез, абсцессы и флегмоны, рожистое воспаление) или имели травматическое происхождение - колото-резаные и укушенные раны мягких тканей.

Посттравматический сепсис в 10 наблюдениях развился у пациентов с тяжелыми сочетанными травмами (политравмы), сопровождавшихся острой массивной кровопотерей, травматическим шоком различной степени тяжести и повреждением жизненно важных органов.

В группу "Прочие" вошли пациенты с тяжелым сепсисом, который развился вследствие инфекционного эндокардита (4 случая), гинекологической патологии (5 случаев) и заболеваний челюстно-лицевой области (5 случаев), у 1 пациента - как осложнение эмпиемы плевры.

Таким образом, в исследование были включены пациенты с различными вариантами хирургического сепсиса, соответствующие критериям тяжелого сепсиса.

Тяжесть состояния больных, оцененная по шкале SAРS II, выраженность полиорганной недостаточности по шкале SOFA, а также прогнозируемая и фактическая летальность в группах больных с различной этиологией тяжелого сепсиса представлены в табл. 2.

 

Таблица 2

Тяжесть состояния больных, прогнозируемая летальность, тяжесть ПОН в зависимости от этиологии сепсиса

 

Тяжесть состояния больных в группах с различной этиологией сепсиса, оцененная по шкале SAPS II, - выше 30 баллов и составляет в среднем по группам 34,9+1,2 балла. Статистически значимых различий по тяжести состояния в группах не выявлено, Р>0,05. Группы однородны и по тяжести органных дисфункций по шкале SOFA (в среднем - 6,5+0,3 балла). Прогнозируемая летальность колеблется в интервале 17 - 22%. Максимальная прогнозируемая летальность - у больных с тяжелым сепсисом, осложнившем инфекции мягких тканей.

В табл.3 представлена характеристика больных по тяжести состояния и выраженности полиорганной недостаточности, включенных в исследование в различных Центрах.

 

Таблица 3

Тяжесть состояния больных, прогнозируемая летальность, тяжесть ПОН в исследовательских центрах

 

На рис.1. показана структура полиорганной недостаточности у пациентов, включенных в исследование. В целом, в анализируемом массиве отмечена высокая частота развития органных дисфункций у больных с тяжелым сепсисом. Частота встречаемости дисфункций по каждой системе составляет не менее 40%. Обращает на себя внимание наличие острой дыхательной недостаточности у 87% больных.

 

Рисунок 1

Структура и частота встречаемости органных дисфункций у больных в день включения в исследование

Таким образом, интегральная балльная оценка тяжести состояния пациентов (шкала SAPS II), балльная оценка выраженности органных дисфункций (шкала SOFA), показатели прогнозируемой летальности свидетельствуют о том, что в исследование были включены больные с тяжелым сепсисом различной этиологии, то есть с генерализованными инфекционными осложнениями и полиорганной недостаточностью у хирургических больных.

 

Сравнительная характеристика больных в исследуемых группах.

 

Анализу подвергнуты 90 индивидуальных регистрационных карт больных (ИРК). Согласно кодам централизованной рандомизации пациенты распределились на 2 группы: основная - Ронколейкин (n=45) и контрольная - Плацебо (n=45).

Больные основной и контрольной групп были сопоставимы по полу и возрасту, тяжести состояния (средние значения по шкале SAPS II - 33,9 и 32,1 баллов соответственно), по нозологическим формам сепсиса (локализация первичного очага инфекции), по структуре и выраженности ПОН (по шкале SOFA - 5,7 и 5,9 баллов соответственно), по уровню прогнозируемой летальности (21,9+2,5 и 19,4+2,8% соответственно).

При этом установлено, что летальность в основной группе составила 22,2%, а в контрольной 44,4% (p < 0,03).

Дополнительному анализу подвергнут факт значительно более высокой фактической летальности в контрольной группе по сравнению с прогнозируемой летальностью. Вероятно, это может быть связано с особенностями, сложностью или невозможностью хирургической санации инфекционного (септического) очага/очагов и неадекватностью или неэффективностью стартовой и аргументированной антибактериальной терапии.

Результаты анализа возможности и адекватности хирургической санации инфекционных очагов, как обязательного компонента лечения больных с тяжелым сепсисом, показали, что среди выживших и умерших больных основной и контрольной групп невозможность проведения исчерпывающей вторичной хирургической обработки встречалась приблизительно с одинаковой частотой (табл.4 и 5).

 

Таблица 4

Распределение выживших больных в зависимости от возможности хирургической санации инфекционных очагов

 

 

  

Таблица 5

Распределение умерших больных в зависимости от возможности хирургической санации инфекционных очагов

 

В таблицах 6 и 7 показано распределение выживших и умерших больных по группам в зависимости от адекватности стартовой (I запись) и аргументированной (II запись) антибактериальной терапии. Адекватность терапии оценивалась как по рациональности комбинаций антибиотиков (комбинация АБ (+) или (-)), так и по дозировкам (дозы (+) или (-)).

 

Таблица 6

Распределение выживших больных в зависимости от адекватности АБТ (в %)

 

Таблица 7

Распределение умерших больных в зависимости от адекватности АБТ (в %)

 

Примечания к табл. 6 и 7:

*) I запись - "стартовая" антибактериальная терапия; II запись - направленная антибактериальная терапия по результатам микробиологических исследований.

**) Комбинация АБ (+) - антибактериальные препараты соответствуют рекомендациям по "стартовой" терапии в зависимости от первичного очага инфекции или использованы препараты из антибиотикограммы; комбинация АБ (-) - не адекватная.

***) Дозы (+) - дозы антибактериальных препаратов соответствуют рекомендациям по терапии тяжелого сепсиса; дозы (-) - дозы антибактериальных препаратов не адекватны.

 

Установлено, что стартовая антибактериальная терапия была неадекватной у 87,5 % выживших больных основной группы и у 83,3% умерших больных. В контрольной группе она была неадекватной в 75% и 72,2% соответственно. Процент неадекватной аргументированной (по результатам микробиологических исследований) терапии представлен в таблицах 7 и 8 - II запись.

Неадекватность АБТ была обусловлена несколькими причинами:

- правильный подбор АБ препаратов, но дозы препаратов, не соответствующие современным требованиям (протоколам) терапии тяжелого сепсиса;

- соответствующая Протоколу исследования стартовая АБТ не могла быть оптимизирована результатами микробиологических исследований в связи с наступлением летального исхода;

- неадекватная стартовая терапия, связанная с отсутствием необходимого препарата и установленная при ретроспективном (окончательном) анализе;

При анализе частоты встречаемости неадекватной АБТ различия в исследуемых группах больных оказались статистически незначимыми.

Сравнительный анализ летальности по исследуемым группам среди больных с адекватной и неадекватной антибактериальной терапией представлен на рис.2. Обращает на себя внимание увеличение летальности в контрольной группе почти в два раза при нерациональном применении антибиотиков. При применении Ронколейкина в группах больных, получивших адекватную и неадекватную АБТ, летальность не различалась.

 

Рисунок 2

 Структура летальности в группах в зависимости от адекватности антибактериальной терапии

 

 

Следовательно, такие критерии исключения из окончательного анализа как "неадекватность хирургической санации" и "неадекватность АБТ" не могут влиять на оценку эффективности исследуемого Препарата по критерию "летальность". Однако эти критерии, несомненно, могли обусловить существенное превышение фактической летальности над прогнозируемой летальностью.

 

Анализ эффективности Ронколейкина в комплексной интенсивной терапии тяжелого сепсиса.

 

Эффективность цитокинотерапии рекомбинантным интерлейкином-2 человека оценивалась по динамике показателей шкал SAPS II и SOFA, количества лимфоцитов в периферической крови, а также по интегральному показателю эффективности препарата - летальности в основной и контрольной группах больных. Больные с неблагоприятным исходом в каждой группе были разделены на две подгруппы: умершие до 28 суток и после 28 суток. Это позволило выделить пациентов, наступление летального исхода у которых (после 28 суток) не следует связывать с оценкой эффективности Препарата.

 

Таким образом, анализу были подвергнуты 6 групп больных:

I. пациенты с благоприятным течением заболевания и получившие в комплексной терапии от 1 до 3 курсов терапии Ронколейкином®;

II. пациенты с благоприятным течением заболевания и получившие в комплексной терапии от 1 до 3 курсов терапии Плацебо;

III. пациенты с неблагоприятным течением заболевания и наступлением летального исхода в течение 28 суток, получившие в комплексной терапии от 1 до 3 курсов терапии Ронколейкином®;

IV. пациенты с неблагоприятным течением заболевания и наступлением летального исхода в течение 28 суток, получившие в комплексной терапии от 1 до 3 курсов терапии Плацебо;

V. пациенты с неблагоприятным течением заболевания и наступлением летального исхода после 28 суток, получившие в комплексной терапии от 1 до 3 курсов терапии Ронколейкином®;

VI. пациенты с неблагоприятным течением заболевания и наступлением летального исхода после 28 суток, получившие в комплексной терапии от 1 до 3 курсов терапии Плацебо;

Результаты исследования структуры органных дисфункций, динамического наблюдения за основными показателями оценки тяжести состояния больных, а также динамика абсолютного и относительного количества лимфоцитов в периферической крови по исследуемым по группам представлены на рис. 3 - 5.

Данные, графически изображенные на рис. 3 свидетельствуют о более значимом снижении частоты регистрации ССВО у выживших пациентов в группе, получивших Ронколейкин®, - группа I (с 71,4 до 20%) в сравнении с контрольной группой II (76 и 36%). При оценке различий по Т-критерию p0 составило 0,17, что свидетельствует о 80%-ной вероятности позитивного влияния Препарата на показатели SIRS III, SAPS II и SOFA, что может свидетельствовать о его опосредованном детоксицирующем эффекте, который впервые был описан в 2001 году А.А. Останиным и Е.Р. Черных [1].

Рисунок 3

Динамика частоты встречаемости синдрома системного воспалительного ответа (ССВО), тяжести ПОН (шкала SOFA) и тяжести состояния пациентов в группах (шкала SAPSII) до и после применения препарата (Ронколейкин / Плацебо)

I - VI группы больных (см. в тексте)

 

 

Рисунок 4

Динамика частоты встречаемости синдрома ПОН до и после применения препарата (Ронколейкин / Плацебо)

I - VI группы больных (см. в тексте)

 

 

Рисунок 5

 Динамика лимфопении у больных различных групп (лепестковая диаграмма со значениями лимфопении)

 

 

 

Рисунок 6

Структура исходов в основной и контрольной группах больных

 

 

В группах I и II различия по шкале SAPS II отсутствуют. Следует отметить существенно более тяжелое состояние пациентов группы III в сравнении с группой IV - 50,3 и 37,2 баллов соответственно, но после завершения цитокинотерапии у пациентов с Ронколейкином® оно не ухудшилось, в то время как у пациентов, получивших Плацебо тяжесть состояния продолжала нарастать. При сравнении группы V и VI установлено, что применение Ронколейкина приводило к значительному снижению тяжести состояния больных. Подобная динамика отмечена и по средним баллам шкалы SOFA в группах. Это свидетельствует о клинической эффективности Ронколейкина, подтвержденной объективными балльными шкалами оценки тяжести состояния и тяжести органных дисфункций.

На рис. 4 показана структура и частота встречаемости органной недостаточности в различных группах больных в динамике исследования - до и после применения препарата.

На рис. 5 представлена динамика абсолютного количества лимфоцитов в группах в период проведения цитокинотерапии и в течение всего периода наблюдения за больными. Полученные результаты свидетельствуют о статистически значимом увеличении в периферической крови количества лимфоцитов у больных, получивших Ронколейкин®, в сравнении с группой Плацебо, что является лабораторным критерием специфического эффекта исследуемого иммунотропного препарата - Ронколейкин®.

 

Анализ летальности больных тяжелым сепсисом

 

При окончательном анализе эффективности Ронколейкина® потребовалось выведение из статистической обработки по критериям исключения 3 пациентов из основной группы и 5 - из контрольной группы:

- развитие ТЭЛА и внезапная смерть - 2 пациента;

- несоблюдение критериев невключения (мозговая кома и хрониосепсис) - 2 пациента;

- позднее включение в исследование - 3 пациента.

Таким образом, больные в группах распределились следующим образом:

1. Основная группа (Ронколейкин®):

- выжили - 35 пациентов;

- умерли в течение 28 суток - 7 пациентов, исключен из исследования - 1, анализируется - 6;

- умерли после 28 суток - 3 пациента, исключены из исследования - 2, анализируется - 1, как выживший при анализе 28-дневной выживаемости.

2. Контрольная группа (Плацебо):

- выжили - 25 пациентов;

- умерли в течение 28 суток - 16 пациентов, исключены из исследования - 2, анализируется - 14;

- умерли поле 28 суток - 4 пациента, исключены из исследования - 3, анализируется - 1, как выживший при анализе 28-дневной выживаемости (рис. 6).

 

Следует отметить, что наступление неблагоприятного исхода до 28 суток среди больных, соответствующих критериям включения, отмечено в 15,5% случаев в основной группе и в 35,6% - в контрольной группе. У этих больных средний балл по шкале SAPS II в основной группе составил 50,3 (прогнозируемая летальность - 46,1%) и после цитокинотерапии оставался на прежнем уровне (53 балла), а в контрольной группе этот показатель при включении в исследование составлял 37,2 балла и затем повышался в среднем до 51 балла, при этом прогнозируемая летальность (48,3%) оказалась сравнимой с фактической летальностью (см. рис. 3, SAPS II).

 

Результаты окончательного статистического анализа представлены в итоговой таблице 8.

Таблица 8

 ИТОГОВАЯ ТАБЛИЦА

 

 

 

Заключение.

 

Опыт проведения многоцентрового проспективного контролируемого исследования эффективности иммуноориентированного препарата в комплексной интенсивной терапии тяжелого сепсиса свидетельствует о чрезвычайной трудоемкости этого процесса. Подобные исследования требуют решения целого ряда формальностей, организационных и статистических проблем.

Сложность организационных задач:

1) Необходимость создания "жесткого" Протокола оценки эффективности препарата, соответствующего международной методологии качества исследования (J.Graf et.al., Crit.Care Med., Vol.30, N 2, 2002).

2) Протокол требует четкого согласования всех деталей исследования с научным консультантом, руководителями, исполнителями и этическими комитетами Центров.

3) Для проведения исследования необходимо разрешение Министерства здравоохранения и социального развития РФ.

4) При проведении исследования возникают объективные и субъективные проблемы, которые предполагают согласование поправок к Протоколу.

Эти и другие проблемы привели к тому, что планировавшиеся сроки выполнения исследования (18 месяцев) были превышены в 2 раза.

 

Основные проблемы при окончательном статистическом анализе полученных результатов возникли при определении пациентов, не отвечающих всем требованиям Протокола исследования и, следовательно, требующих исключения из анализа. Этому вопросу в статье уделено значительное внимание.

 Таким образом, результаты настоящего исследования позволяют сделать следующие выводы:

1. Выполненное многоцентровое проспективное рандомизированное контролируемое исследование соответствует II уровню доказательности (ограниченное количество больных в нескольких центрах).

2. Иммунокоррекция с использованием современного рекомбинантного иммуноориентированного препарата - Ронколейкин® (дрожжевой rIL-2 человека) - может быть рекомендована как компонент комплексной интенсивной терапии пациентов с тяжелым сепсисом и абсолютной и/или относительной лимфопенией.

3. Критерием для назначения и контроля за эффективностью иммунокоррекции может являться лимфопения (абсолютная и/или относительная) и ее динамика в ходе лечения.

4. Использованная в настоящем исследовании методика применения Ронколейкина позволила снизить летальность в 2 раза и повысить уровень 28-дневной выживаемости у пациентов с тяжелым сепсисом на 21,1% - с 65 % до 86,1 %.

5. Установленный факт снижения госпитальной и 28-дневной летальности является основанием для продолжения исследований по поиску доступных клинико-лабораторных критериев, которые способствовали бы оптимизации применения Ронколейкина при тяжелом сепсисе.

Спонсор исследования компания «Биотех».

 

 

ЛИТЕРАТУРА

 

1. Агеев Н.Л., Шамрай Н.А., Овечкин А.В., Захарова Н.А., Стрельцова Е.И., Леплина О.Ю., Черных Е.Р., Останин А.А. Ронколейкин® в лечении больных с гнойно-хирургической патологией: предварительные результаты рандомизированных, двойных-слепых, плацебо-контролируемых клинических испытаний. // Медицинская иммунология, 2001: т. 3, № 2, с. 301.

2. Гаврилин С.В., Козлов В.К., Лебедев В.Ф., Толстой А.Д. Рекомбинантный IL-2 в профилактике и лечении сепсиса. Тезисы докл. VIII Всероссийского съезда анестезиологов и реаниматологов. Омск, 2002, с. 193.

3. Гуманенко Е.К., Лебедев В.Ф., Гаврилин С.В. Иммунопатогенез и возможности иммунокорре