Бесплатная консультация
Онлайн скорая помощь

Консультируют врачи 03.ru
Скорая Помощь Онлайн.

Ваше Имя:

Ваш Email:

Раздел:

Текст вопроса
Captcha
Введите цифры слева
Журнал "Интенсивная терапия" » Журнал » N1 - 2006 » Механизмы легочного воспаления при сеспис-индуцированном повреждении легких
  • 0
  • 4302
10.08.2012

Механизмы легочного воспаления при сеспис-индуцированном повреждении легких

М.Ю. Киров, В.В. Кузьков, Э.В. Недашковский

 

Северный государственный медицинский университет, Архангельск

 

 

На сегодняшний день, сепсис является одной из наиболее частых причин возникновения острого повреждения легких (ОПЛ), составляя приблизительно 40% всех случаев ОПЛ. При этом, к факторам, играющим наиболее значимую роль в механизмах сепсис-индуцированного ОПЛ, относятся: характер инфекционного агента, генетическая предрасположенность, иммунный дисбаланс, сопутствующая патология, системная воспалительная реакция и развитие полиорганной недостаточности (ПОН) [11].

Ведущими механизмами сепсис-индуцированного ОПЛ являются проникновение в организм патогенных микроорганизмов и модуляция продуктами их жизнедеятельности и/или распада процесса транскрипции генов, ответственных за синтез медиаторов воспаления. Ключевым звеном в этом процессе является активация транскрипционного ядерного фактора каппа B (NF-kB). Это ведет к повышению выработки медиаторов воспаления (цитокины, оксид азота (NO), свободные радикалы, молекулы адгезии, эйкозаноиды, протеазы, эндотелин и др.), секвестрации нейтрофилов в легких и образованию микротромбов [1].

Вышеперечисленные патофизиологические изменения ведут к повреждению легочной ткани, развитию умеренно выраженной легочной гипертензии, увеличению проницаемости сосудов, накоплению внесосудистой жидкости и экссудации белков с формированием отека легких. Важную роль при этом играют вторичное повреждение сурфактанта и возникновение ателектазов. Повреждение легких приводит к артериальной гипоксемии, в развитии которой большое значение имеют нарушение соотношения между вентиляцией и перфузией легких, нарастание внутрилегочного шунтирования крови, а также угнетение защитного механизма гипоксической легочной вазоконстрикции. Гипоксемия, рост физиологического мертвого пространства, снижение податливости легких и рост сопротивления дыхательных путей ведут к увеличению работы дыхания и возникновению клинической картины дыхательной недостаточности [6, 9, 11, 13].

Более подробно основные этапы патогенеза сепсис-индуцированного ОПЛ представлены на рисунках 1-4. Так, на рисунке 1 показано, что инфекционные агенты (грамположительные и грамотрицательные бактерии, вирусы, грибы, простейшие), попавшие в организм, выделяют большое число разнообразных патогенных факторов - экзотоксины (липопротеины, пептидогликан, тейхоевая кислота), эндотоксины (LPS - липополисахарид), компонент ресничек бактерий флагеллин, ДНК, РНК и др. Эти активные высокомолекулярные соединения активируют семейство Толл-подобных рецепторов (TLR - Toll-like receptors). Данный механизм наиболее глубоко исследован на примере воздействия эндотоксина грамотрицательных бактерий, который после соединения с рядом белков (рецепторами CD14, LBP - липополисахарид-связывающим протеином и белком MD2) активирует TLR4, что ведет к фосфорилированию неактивного комплекса ингибиторного белка IaBk и NF-kВ и его распаду с высвобождением активного NF-kВ. На уровне ядра клетки это взаимодействие проявляется изменением транскрипции генов, отвечающих за клеточные и гуморальные компоненты ССВО [3, 13].

 

Рисунок 1

Сепсис и острое повреждение легких: модуляция транскрипции генов (Opal S.M. et al., 2003, с модификациями)


 


TLR - Toll-like receptors (Толл-подобные рецепторы); LPS - lipopolysaccharide (липополисахарид); LBP - llipopolysaccharide binding protein (липополисахарид-связывающий протеин); NF-kВ - nuclear factor-kВ (ядерный фактор каппа-В).

 

Рисунок 2

Сепсис и воспаление

 

 

 

IL - interleukin (интерлейкин); R - receptor (рецептор); TNFa - tumor necrosis factor-a (фактор некроза опухолей-a); TGF - tissue growth factor (тканевой фактор роста); PAF - platelet activating factor (фактор активации тромбоцитов); HMG - high motility group of proteins (группа белков высокой подвижности); MIF - macrophage inhibitory factor (фактор угнетения макрофагов); IFN - interferon (интерферон); G-СSF - granulocyte colony stimulating factor (колонии-стимулирующий фактор гранулоцитов).

 

Клеточный компонент реакции иммунной системы на инфекционный агент обусловлен активацией нейтрофилов, макрофагов, моноцитов и лимфоцитов и проявляется адгезией, хемотаксисом и хемокинезом этих клеток. Гуморальный компонент характеризуется нарушениями, происходящими в плазме крови (активация систем комплемента, коагуляции и фибринолиза, а также кининовой системы), и появлением высвобождающихся из различных клеток провоспалительных и противовоспалительных медиаторов, которые, наряду с процессом нейтрализации чужеродного агента, могут повреждать собственные ткани и вести к развитию ПОН (рис. 2-5).

 

Рисунок 3

Роль нейтрофилов при сепсисе


 

 

 

Рисунок 4

Роль нейтрофилов в процессе повреждения эндотелия

 

 

 

 

 

Рисунок 5

Благоприятные и неблагоприятные эффекты нейтрофилов

 

 

 

 

Клеточный и гуморальный компоненты сепсис-индуцированного ОПЛ тесно взаимосвязаны. Так, выделение макрофагами цитокинов (фактор некроза опухолей-a (TNF-a), интерлейкины (IL-1 и IL-6), интерфероны (IFN)) приводит к повреждению эндотелия, что еще более усиливает синтез медиаторов воспаления [8]. Благодаря механизму обратной связи TNF-a активирует нейтрофилы и потенцирует синтез других цитокинов [14]. Интерлейкин-1 не только потенцирует пирогенный эффект цитокинов, но и, вместе с TNF-a, стимулирует выход из активированных клеток токсичных свободных радикалов и протеолитических ферментов. Фосфолипаза А2, в свою очередь, воздействует на клеточные мембраны нейтрофилов и эндотелиальных клеток, что ведет к высвобождению эйкозаноидов и фактора активации тромбоцитов (PAF). Эйкозаноиды представляют собой производные арахидоновой кислоты и включают в себя продукты ее метаболизма, протекающего по циклооксигеназному (тромбоксан A2 (TxA2) и простагландины) и липооксигеназному (лейкотриены) путям. TxA2 вызывает агрегацию тромбоцитов, индуцирует бронхоконстрикцию и, вместе с лейкотриенами, приводит к легочной гипертензии и увеличению сосудистой проницаемости, что, прежде всего, характерно для фазы ранней эндотоксемии [14]. Более поздняя фаза повышения легочного сосудистого сопротивления и проницаемости эндотелия обусловлена, как полагают ряд исследователей, выбросом в кровь мощного вазоконстрикторного белка - эндотелина [4, 12].

В настоящее время в патогенезе сепсиса большое значение придается хемоаттрактантам (веществам, отвечающим за мобилизацию нейтрофилов и инфильтрацию ими пораженной легочной ткани). К ним относятся, в частности, цитокин-индуцируемый хемоаттрактант нейтрофилов (CINC) и группа матриксных металлопротеиназ (MMP-9, MMP-2). Эти медиаторы вырабатываются в ответ на попадание в организм LPS; не случайно, нейтрофильная инфильтрация легких является характерной чертой ОПЛ при грамотрицательном сепсисе [16]. Кроме того, на фоне ОПЛ при сепсисе резко повышается концентрация гормона роста (соматотропин), который, согласно экспериментальным данным, может усиливать активацию нейтрофилов и утяжеляет поражение эндотелия капиллярного русла легких при септических состояниях [10].

Прямое и опосредованное воздействие цитокинов и бактериальных продуктов на генетический аппарат клетки ведет не только к цепной реакции высвобождения медиаторов, но и к развитию тканевой гипоксии. Переход клетки на анаэробный метаболизм запускает процесс программированной клеточной смерти, или апоптоз (рис. 6). Данный вариант распада клетки опосредуется активацией генов, ответственных за экспрессию внутриклеточных энзимов поли(АДФ-рибоза)полимеразы (ПАРП) и каспаз (биохимических маркеров апоптоза), что сопровождается фрагментацией ДНК, нарушением функции митохондрий, энергетическим кризисом и гибелью клеток. В отличие от некроза, апоптоз сопровождается выработкой противовоспалительных медиаторов [7].

Рисунок 6


Механизмы смерти клетки ПАРП - поли(АДФ-рибоза)полимераза.

 

 

Механизм повреждения легких обусловлен гетерогенными нарушениями перфузии и альвеолярной вентиляции, которые обусловлены лейкосеквестрацией в малом круге кровообращения, облитерацией и вазоконстрикцией легочных сосудов, коллабированием альвеол, отеком и воспалением легочной ткани [5]. Данные патологические изменения приводят к повышению объема внесосудистой воды легких, возникновению некардиогенного отека, легочной гипертензии, снижению податливости легочной ткани и прогрессирующей гипоксемии вследствие нарастающего внутрилегочного шунта. Легочная гипертензия, в свою очередь, еще более повышает фильтрационное давление, увеличивает нагрузку на правый желудочек и усиливает отек легких. Считается, что ОПЛ сопровождается некардиогенным интерстициальным отеком легких и нарушением проницаемости легочных сосудов; при ОРДС к этим изменениям присоединяется повреждение альвеол.

Огромное значение при септическом состоянии придается активации коагуляционного каскада и запуску ДВС-синдрома. Следует подчеркнуть, что в данный процесс активно вовлечены легкие, одной из недыхательных функций которых является участие в регуляции гемостаза и синтез целого ряда антикоагуляционных и прокоагуляционных факторов. Необходимо отметить роль легких в секвестрации тромбоцитов, истощении запасов плазменных факторов свертывания и накоплении продуктов деградации фибрина (ПДФ) [11].

С морфологической точки зрения, при ОПЛ и ОРДС могут быть выделены следующие стадии патофизиологических изменений [11, 9]:

  • Ранняя экссудативная (с первого по пятый дни) - характеризуется повреждением альвеолоцитов, нейтрофильной инфильтрацией, нарушением проницаемости альвеоло-капиллярной мембраны, интерстициальным и альвеолярным отеком легких, образованием гиалиновых мембран в результате инактивации сурфактанта, геморрагиями и образованием фибрина.
  • Фибропролиферативная (с шестого по десятый дни) - дифференцировка альвеолоцитов II типа в альвеолоциты I типа, разрешение отека легких, миграция мононуклеарных клеток, пролиферация фибробластов с отложением коллагена.
  • Фибротическая (с десятого дня) - фиброзирование интерстициального пространства легких, интраальвеолярный фиброз, фиброз интимы сосудов и развитие гипертрофии мышечного слоя легочных артериол с облитерацией участков сосудистого русла.

Патофизиологические процессы, происходящие в легком на фоне ОПЛ, отображены на рисунке 7, а типичная микроскопическая картина ОПЛ представлена на рисунке 8.

 

Рисунок 7

Патофизиологические механизмы острого повреждения легких (ОПЛ) (Ware L.B. et al., 2000)

 

[ открыть в новом окне ]

 

Рисунок 8

Микроскопическая картина острого повреждения легких (Ware L.B. et al., 2000)

 

Механизмы легочного воспаления при сеспис-индуцированном повреждении легких

 [ открыть в новом окне ]

 

Таким образом, ключевыми механизмами ОПЛ на фоне сепсиса являются синдром легочного воспаления и повышение проницаемости сосудов малого круга кровообращения. Это сопровождается отеком легких, шунтированием крови и артериальной гипоксемией. Важными патофизиологическими факторами ОПЛ, определяющими его отдаленный исход, служат течение репаративных процессов в легких и вовлечение в патологический процесс других органов.

 

Все рисунки и материалы к статье

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Гриппи М.А. Патофизиология легких. М., СПб, изд-во БИНОМ - Невский диалект, 2001, с. 19-43.

 

2. Киров М.Ю. Кузьков В.В., Бьертнес Л.Я., Недашковский Э.В. Мониторинг внесосудистой воды легких у больных с тяжелым сепсисом. Анестезиология и реаниматология 2003;4:41-45

 

3. Киров М.Ю. Кузьков В.В., Недашковский Э.В. Острое повреждение легких при сепсисе. "Правда Севера", 2004.

 

4. Куклин В.Н., Киров М.Ю., Совершаев М.А. и соавт. Эндотелин-1: физиологическое значение и роль в остром повреждении легких. В кн.: Тезисы докладов 2-го съезда ассоциации анестезиологов и реаниматологов Северо-Запада РФ (Архангельск, 25-27 июня 2003 г.): с. 150-152.

 

5. Bernard, G.R., Artigas A., Brigham K.L., et al. The American-European consensus conference on ARDS: definitions, mechanisms, relevant outcomes, and clinical trial coordination. Am J Respir Crit Care Med 1994;149:818-824.

 

6. Fan J, Ye RD, Malik AB. Transcriptional mechanisms of acute lung injury. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2001;281:L1037- L1050.

 

7. Green D.R., Beere H.M. Gone but not forgotten. Nature 2000;405:28-29.

 

8. Jacobs R., Kaliner M., Shelhamer J.H., Parrillo J.E. Blood histamine concentrations are not elevated in humans with septic shock. Crit Care Med 1989;17:30-35.

 

9. Lang J.D., McArdle P.J., O'Reilly P.J., Matalon S. Oxidant-antioxidant balance in acute lung injury. Chest 2002;122 (suppl. 6):314S-320S.

 

10. Liu Z., Yu Y., Jiang Y., Li J. Growth hormone increases circulating neutrophil activation and provokes lung microvascular injury in septic peritonitis rats. J Surg Res 2002;105:195-199.

 

11. Martin G.S., Bernard G.R. International Sepsis Forum. Airway and lung in sepsis. Intensive Care Med 2001; 27 (suppl. 1):S63-S79.

 

12. Morel D.R., Lacroix J.S., Hemsen A., et al. Increased plasma and pulmonary lymph levels of endothelin during endotoxin shock. Eur J Pharmacol 1989;167:427-428.

 

13. Opal S.M., Gluck T. Endotoxin as a drug target. Crit Care Med 2003;31 (suppl. 1):S57-S64.

 

14. Pearl R.G. ASA Refresher Courses of Anaesthesiology 1995;23:177-187.

 

15. Schuster D.P. Quantifying lung injury in ARDS. In: Acute Lung Injury (eds. Marini J.J., Evans T.W.). Springer-Verlag Berlin-Heidelberg, New-York. 1998; pp. 181╜197.

 

16. Steinberg J., Halter J., Schiller H.J., et al. Metalloproteinase inhibition reduces lung injury and improves survival after cecal ligation and puncture in rats. J Surg Res 2003 15;111:185-195.

 

17. Ware B.L., Matthay M.A. The acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2000;342:1334-1349.

  • 0
Читайте также:
Информация
Посетители, находящиеся в группе Гости, не могут оставлять комментарии к данной публикации.