Бесплатная консультация
Онлайн скорая помощь

Консультируют врачи 03.ru
Скорая Помощь Онлайн.

Ваше Имя:

Ваш Email:

Раздел:

Текст вопроса
Captcha
Введите цифры слева
Журнал "Интенсивная терапия" » Журнал » N1 - 2006 » Воспалительно-коагуляционный ответ как часть синдрома системной воспалительной реакции (SIRS)
  • 0
  • 4468
10.08.2012

Воспалительно-коагуляционный ответ как часть синдрома системной воспалительной реакции (SIRS)

В.А. Суханов

 

Владимир Александрович Суханов, зав. лаборатории гемостаза ГУЗ СОКБ №1

 

Взаимосвязь механизмов воспаления и гемокоагуляции

 

В последнее десятилетие концепция процессов свертывания крови подверглась значительному пересмотру. В центре внимания оказалось то, что в запуске свертывания крови основную роль играет взаимодействие тканевого фактора (TF), эндотелия сосудов и лейкоцитов [1]. Как выяснилось, в процессе гемокоагуляции происходит не только активация тромбоцитов и образование фибрина, но также активация эндотелия и лейкоцитов [2, 3]. Таким образом, было показано, что взаимодействие между воспалительными клетками крови и тромбоцитами имеет очень важное значение в генерации тромбина, поскольку ингибиция этого взаимодействия препятствует тромбообразованию как в артериях, так и в венах [4, 5]. Опосредованная тромбином активация эндотелия, в свою очередь, усиливает адгезию лейкоцитов и, следовательно, воспалительный ответ за счет обнажения P- и S-селектинов [3,6]. Например, искусственное кровообращение при операциях на открытом сердце (ИК) вызывает выраженный воспалительный ответ всего организма именно за счет активации лейкоцитов и эндотелия [7]. Эта активация включает, в частности, высвобождение нейтрофилами большого количества TF и цитокинов, обладающих мощным повреждающим действием на ткани, а также сосудистым эффектом (снижение АД, повышение проницаемости сосудов, уменьшение венозного возврата) [7]. Дополнительное высвобождение TF активированным эндотелием приводит к активации внешнего пути свертывания крови и способствует выработке тромбина во всем внутрисосудистом пространстве. Тромбин является мощным стимулятором формирования фактора, активирующего тромбоциты (PAF). Воздействие на нейтрофилы посредством селектинов делает их более чувствительными к PAF [8], что приводит к высвобождению ими протеаз и оксидантов, усиливающих активацию и повреждение эндотелия. Комплекс факторов свертывания крови TF-VIIa плюс fXa могут активировать клетки посредством рецепторов, способны к реакции с протеазами (PAR), и таким образом, генерировать клеточные реакции подобно действию тромбина на PAR1. Таким образом, подавление VIIa, fXa, а также тромбина может уменьшить воспалительный ответ. Более того, поскольку fVIIa и fXа могут активировать клетки и в отсутствие тромбина, то ингибиция процесса коагуляции в самом начале (до образования тромбина) может быть более эффективной и рациональной мерой уменьшения воспалительного ответа, опосредуемого через свертывание крови.

 

Роль антитромбинов

 

Антитромбины (АТ) - это ингибиторы сериновых протеаз, способные инактивировать тромбин, fIXa, fXa и комплекс fVIIa-TF. Эти реакции инактивации ускоряются гепариноподобными протеогликанами, находящимися на эндотелии. Активация рецепторов всех протеаз требует присутствия активных центров на этих ферментах. Следовательно, АТ (по крайней мере, в высоких концентрациях) может препятствовать активации коагуляции крови за счет высвобождения клетками адгезивных молекул, цитокинов и других медиаторов таких, как PAF [9]. Кроме того, АТ обладают неожиданными свойствами: связывание их с гепариноподобными протеогликанами индуцирует образование простациклина [10, 11]. Поскольку простациклин способен подавлять выработку цитокинов и активацию лейкоцитов, то, за счет этого эффекта АТ могут подавлять адгезию лейкоцитов и тормозить повышение сосудистой проницаемости [12, 13, 14]. Другим потенциальным противовоспалительным механизмом, с помощью которого АТ могут изменять реакцию на бактериемию при сепсисе, является конкурентное с токсинами действие на протеогликаны эндотелия [15].

Уровень АТ при SIRS и, особенно, при сепсисе падает довольно значительно - до 50% нормы [16]. Поэтому, кажется перспективным использование АТ в качестве заместительной терапии при SIRS и сепсисе.

 

Ингибитор внешнего пути свертывания крови (TFPI)

 

TFPI подавляет активность комплекса TF-fVIIa и fXa и, следовательно, может блокировать процесс коагуляция-воспаление в самом начале. Однако, в настоящее время использование TFPI ограничивается экспериментами над животными [17].

 

Активированный протеин С

 

Система протеина С - это основной механизм профилактики тромбообразования в микроциркуляции [1]. Система протеина С активируется тромбином через тромбомодулин (ТМ), который располагается на эндотелии сосудов. Активированный протеин С (АРС) связывается с протеином S, и этот комплекс инактивирует fVa и fVIIIa [1].

Уровень протеина С значительно снижается у больных сепсисом [18]. Использование АРС в клинике продемонстрировало блестящие результаты - снижение смертности от сепсиса составило 19,4% [19]. При этом, риск массивных кровотечений был равен 3,5% в исследуемой группе (против 2% в контрольной).

 

Синдром ДВС и SIRS-сепсис

 

Синдром ДВС - это состояние, наиболее часто сопровождающее SIRS-сепсис [20]. Так, уже через несколько минут после начала воспалительного ответа в кровотоке появляются комплексы тромбин-антитромбин, д-димеры и признаки угнетения фибринолиза [18]. Однако, несмотря на то, что синдром ДВС известен уже более 100 лет, в ранней диагностике данного синдрома до сих пор не достигнуто полного согласия. А именно ранняя диагностика ДВС имеет огромное значение в плане своевременного назначения антикоагулянтной терапии до того, как разовьется явная (overt) стадия синдрома. Предлагается 2 таблицы, где на основании рутинных тестов, дается оценка стадии синдрома ДВС [20, 21].

 

Таблица 1

Модифицированный критерий диагностики ДВС синдрома, предложенный Международным Сообществом по Тромбозу и Гемостазу (ISTH)

 

Глобальные тесты коагуляции

баллы

Число тромбоцитов (109 L-1)
    <50
    <100
    >100

  
2
1
0

Уровень d- димеров (мicrog ml -1)
    >4
    >0,39
    <0,39 (верхняя граница нормы)

  
3
2
0

Протромбиновое время (с)
    >20,5
    >17,5
    <17,5 (14,5 √ верхняя граница нормы)

  
2
1
0

Явный (overt) синдром ДВС

>5

 

 

Таблица 2

Новый японский диагностический критерий синдрома ДВС у больных, находящихся в критическом состоянии

 

Балл

SIRS

Число тромбоцитов (ЧТ) или скорость снижения ЧТ

FDP

соотношение РТ

Фибриноген

1

3 критерия (+)

120x109/L или 30% снижения за 24 часа

10 g/ml

1,2

3,5

2

 

 

 

 

 

3

 

80x103/L или более 50% снижения за 24 часа

25 g/ml

 

 

 более, чем 5 баллов - синдром ДВС

 

 

Лечение синдрома ДВС у больных SIRS-сепсисом антикоагулянтами (низкомолекулярный гепарин - надропарин (фраксипарин╝), эноксопарин, дальтепарин; весел дуэ ф; АТ; АРС и т.д.) должно начинаться значительно раньше развития явных признаков нарушения в системе гемостаза [21].

Таким образом, имеется тесная связь между процессами воспаления и процессами гемокоагуляции. Как было показано выше, тромбообразование может явиться толчком для воспалительного ответа и, наоборот, воспаление, особенно это касается системной воспалительной реакции и сепсиса, приводит к выраженной активации процессов свертывания крови вплоть до развития синдрома ДВС и полиорганной недостаточности в результате нарушения циркуляции крови в микрососудистом русле. Поэтому воздействие на систему гемостаза может, с одной стороны, воспрепятствовать тромбообразованию, а с другой - уменьшить или даже предотвратить воспалительную реакцию. В этой связи, огромный интерес представляют гепарины, которые, как было показано на больных злокачественными новообразованиями, препятствуют метастазированию опухолей путем блокады механизмов, идентичным воспалительным (блокады P- и L-селектинов, снижения адгезии лейкоцитов к эндотелию, блокаде тромбин-опосредуемых воспалительных ответов и т.д.) [22]. Особое внимание привлекает применение терапии на ранних стадиях процесса активации (свертывания крови - воспаления) [1], начиная с воздействия на TF-fVIIa-fXa - это использование TFPI (эксперименты) и на fXa - это, главным образом, низкомолекулярные гепарины (НМГ). НМГ к настоящему времени являются хорошо изученными препаратами с известными всем преимуществами их использования, включая продолжительность лечения, возможности амбулаторного применения без лабораторного контроля и т.д. Однако, даже в лечении антикоагулянтами синдрома ДВС нет четких критериев их раннего назначения на основании рутинных коагуляционных тестов. Поэтому предстоит большая работа по дальнейшему изучению механизмов воспалительно-коагуляционного ответа с прицелом на возможность применения НМГ в качестве ранней профилактики и терапии SIRS по объективным и адекватным критериям, оценивающих как систему гемостаза, так и воспаление.

 

 

Литература

1. Esmon CT. Thromb Haemost 2001; 86:51-6.

 

2. Schaub RG et al. Lab Invest 1984; 51:218-24.

 

3. Yang J, Furie BC, Furie B. Thromb Haemost 1999; 81:1-7.

 

4. Palabrica T et al. Nature 1992; 359: 848-51.

 

5. Wakefield TW et al. J Vasc Surg 2000; 31: 309-24.

 

6. Coughlin SR. Trends Cardiovasc Med 1994; 4:77-83.

 

7. Gil W. Perfusion 2001, v16, ╧1, 27-35.

 

8. Lorant DE et al. J Cell Biol 1991; 115:223-34.

 

9. Opal SM. Crit Care Med 2000; 28:S34-S37.

 

10. White B et al. Blood 2000; 96:3719-24.

 

11. Yamauchi T et al. Biochem Biophys Res Commun 1989; 163:1404-11.

 

12. Harada N et al. Blood 1999; 93:157-64.

 

13. Ostrovsky L et al. Circulation 1997; 96:2302-10.

 

14. Uchiba M, Okajima K. Thromb Haemost 1997; 23:583-90.

 

15. Duensing TD, Wing JS, van Putten JPM. Infect Immun 1999; 67:4463-8.

 

16. Mesters RM et al. Blood 1996; 88:881-6.

 

17. Luce J. Disseminated Intravascular Coagulation. Intensive Care Nephrology. San Francisco, California, USA. October 12-13, 2001.

 

18. Sullam P. Sepsis. Intensive Care Nephrology. San Francisco, California, USA. October 12-13, 2001.

 

19. Bernard GR et al. New Engl J Med 2001; 344:699-709.

 

20. Dhainaut J-F et al. Treatment effects of drotrecogin alfa (acti-vated) in patients with severe sepsis with or without overt dissemi-nated intravascular coagulation. Thromb Haemost 2004; 2:1924-33.

 

21. Gando S et al. Evaluation of new Japanese diagnostic criteria for disseminated intravascular coagulation in critically ill patients. Clin Appl Thrombosis/Hemostasis 2005; 11(1):71-6.

 

22. 3rd International Conference on Thrombosis and Hemostasis Issues in Cancer. Bergamo, Italy, October 14-16, 2005.

 

 

Рецензия

 

В настоящее время в патогенезе критических состояний большое внимание уделяется взаимодействию эндотелиальных клеток, нейтрофилов, тромбоцитов и факторов плазменного гемостаза, как основных компонентов повреждения гистогематических барьеров, нарушения проницаемости сосудистой стенки и формирования воспалительного ответа. В статье В.А. Суханова рассмотрена взаимосвязь механизмов воспаления и гемокоагуляции, роль антитромбинов, ингибитора пути тканевого фактора (TFPI), активированного протеина С, в частности, при формировании ДВС-синдрома в условиях сепсиса. Каждый из разделов содержит информацию о связи данного компонента системы гемостаза и воспаления. Между тем, клиницистам хотелось бы увидеть рекомендации по практическому применению и антикоагулянтов, концентрата антитромбина-III, активированного протеина С при критических состояниях. Дело в том, что морфологическая картина сепсиса, эклампсии, шока, гипоксии, ПОН представляет собой не что иное, как морфологический эквивалент ДВС-синдрома - тромбы в сосудах микроциркуляции практически всех органов, и проблема профилактики этого процесса остается нерешенной. Предлагаемая автором схема применения низкомолекулярных гепаринов при ДВС-синдроме может быть использована далеко не при всех критических состояниях. Более того, в последних работах посвящённых терапии ДВС-синдрома, главное внимание уделяется лечению основного заболевания, и при развитии геморрагического синдрома используются препараты заместительной терапии.

В целом, представляется, что автор достаточно хорошо отразил взаимосвязь воспаления и гемостаза. Статья будет полезна врачам анестезиологам-реаниматологам, хирургам и акушерам-гинекологам для понимания сути проблемы и необходимости обязательного учета и лекарственного воздействия на различные звенья системы гемостаза при критических состояниях.

 

Зав. РАО ГКБ №40 Екатеринбурга,

д.м.н. А.В. Куликов

  • 0
Читайте также:
Информация
Посетители, находящиеся в группе Гости, не могут оставлять комментарии к данной публикации.