О.Н. Почепень, Г.В. Илюкевич, А.П. Васильцева

Белорусская медицинская академия последипломного образования, кафедра анестезиологии и реаниматологии, кафедра детской анестезиологии и реаниматологии.

Больница скорой медицинской помощи, Республиканский ожоговый центр, г. Минск, РБ

Термические поражения на площади, более 30% общей поверхности тела, сопровождаются значительными изменениями адаптационно-компенсаторных процессов, внутренним содержанием которых является гиперметаболизм. Клиническими проявлениями постожогового гиперметаболизма и катаболизма являются: гипердинамический режим кровообращения с выраженным шунтированием кровотока, гипервентиляция на фоне болевого синдрома [1], увеличение температуры тела [2], активация глюконеогенеза и гликолиза [3], катаболизма белка [4] и рост липолиза с последующей жировой дистрофией печени [5] и развитием полиорганной дисфункции -недостаточности [6].

Мультицентровые, рандомизированные исследования, проведенные на 1548 больных, находящихся в ОИТР показали, что жесткий контроль гликемии и удержание этого показателя на уровне не более 6,1 ммоль/л позволил снизить летальность на 34% по сравнению с традиционным подходом (коррекция проводилась при гликемии >12,1 ммоль/л). В группе больных с тяжелой политравмой и обширными ожогами снижение летальности авторами не выявлено [7].

На наш взгляд это связано с тем, что проблема оптимального исхода лечения пациентов с тяжелыми ожогами, не решается ни в первые 24 часа, ни в первые 5-7-дней (именно в течение этого времени проводилось наблюдение за больными в мультицентровом, рандомизированном исследовании).

Одним из основных постулатов интенсивной терапии в раннем постагрессивном периоде (ПАП), катаболическая фаза, является обязательное введение взрослому человеку 200-300 г глюкозы в сутки [8]. Этот этап нельзя назвать парентеральным питанием в полном смысле этого слова, поскольку речь идет лишь о формировании условий (перфузионных, гидратационных, газообменных и т.д.), необходимых для адекватной утилизации как эндогенной, так и экзогенно вводимой глюкозы. Этот этап следует назвать субстратной энергетической поддержкой (СЭП). Смысл ее в создании субстратно-метаболического статуса, который обеспечит условия для перехода к субстратной энергетически-пластической поддержке (СЭ-ПП), где объективно утилизируемая глюкоза дополняется инфузией аминокислот, и затем к полному парентеральному (ППЭП) либо смешанному парентерально-энтеральному питанию.

Этот этап является наиболее сложным для врача. Создается тупиковая ситуация. С одной стороны - есть большие потери белка (азота), которые необходимо компенсировать, с другой - гипергликемия ограничивает врача в обеспечении глюкозой, необходимой для утилизации экзогенного азота (100-150 углеводных ккал/1г азота).

Согласно международным рекомендациям [9], контроль гликемии должен проводиться не реже, чем каждые 4 часа от начала титрования глюкозы (при подборе дозы инсулина через 1 час). Допустимый уровень гликемии 6,1 ммоль/л. При необходимости доза экзогенно введенного инсулина может достигать 50ЕД в час. При внедрении этих рекомендаций у практического врача неизбежно возникает ряд вопросов. С какой дозы глюкозы и инсулина следует начинать? Можно ли вообще использовать глюкозу при гипергликемии? Каким должно быть соотношение глюкозы и инсулина? Как оценить уровень базальной гликемии и гликемии на фоне вводимой глюкозы? На все эти вопросы мы попытаемся ответить, основываясь на результатах клинических исследований.

Цель настоящего исследования изучить влияние субстратно-энергетической поддержки с жестким контролем гликемии на течение и исход тяжелой термической травмы.

Материал и методы исследования.

Обследовано 241 пострадавший (2002-2006 гг.) с площадью ожогов от 25% до 85%, лечившихся на базе Белорусского республиканского ожогового центра. Для унификации тяжести состояния, использован "индекс тяжести поражения" (ИТП), учитывающий площадь глубоких ожогов [10]. Прогноз, обычно неблагоприятный, если ИТП превышает 100ЕД. В исследуемую группу включались пациенты в возрасте от 16 до 55 лет, ИТП - от 40 до 180ЕД. Всем больным при поступлении проводилась экстренная коррекция волемических, гидро-ионных, гемодинамических и респираторных нарушений. Искусственная вентиляция легких (ИВЛ) была необходима 101 больному (продолжительность от 5 до 95 суток). Стабилизация вышеперечисленных систем жизнеобеспечения, проводилась на фоне применения энергосберегающих методик (применение кровати "Clinitron", обеспечивающей оптимальное термальное окружение и подсушивание повязок, адекватная анальгезия, седация, при необходимости - миорелаксация, своевременная некрэктомия, санация гнойных очагов и др.).

Всем больным проводилась ранняя некрэктомия с одномоментной или отсроченной аутодермопластикой на 2-5-сутки с момента травмы (одномоменто удалялось не более 10% некроза). Хирургическая тактика (полуоткрытый способ ведения ран, показания для флюидизирующей кровати, местное лечение ожоговых ран), анестезиологическое обеспечение, показания для проведения ИВЛ (снижение респираторного индекса менее 300мм.рт.ст.) не отличались в группах.

Дизайн исследования.

Проведено проспективное, рандомизированное исследование. Для оценки эффективности предлагаемой методики и для нивелирования влияния тяжести термического поражения на исход заболевания все больные были ранжированы в зависимости от ИТП (табл. 1).Критерии включения в группу:

• возраст от 15 до 55 лет

• индекс тяжести поражения от 30-180ЕД

• отсутствие тяжелой сопутствующей патологии

Таблица 1

Клиническая характеристика пострадавших в зависимости от индекса тяжести поражения в основной и контрольной группе 

* - достоверность различия критерия согласия c2 - p<0,05 (летальность между основной и контрольной группе),

** - достоверность различий между выжившими (основная и контрольная группы) р< 0,05 по t-критерию.

Тяжесть течения термической травмы оценивали согласно классификации сепсиса (ССВР-сепсис-тяжелый сепсис- септический шок) ACCP/SCCM(1992) .

Пациенты основной группы (128 больных), получали СЭП на фоне строгого контроля глюкоза - калий - инсулинового режима (ГКИ-режима). Он основывался на поддержании скорости ведения глюкозы, начиная с 0,1г/кг/час и до 0,25 г/кг/час + инсулин (в дозе от 0,05ЕД/кг/час до 0,3ЕД/кг/час в зависимости от уровня гликемии) + 7,5% хлорид калия 2-3ммоль/кг/сут.

Исходный контроль гликемии и строго индивидуально рассчитанный стартовый ГКИ-режим инфузии проводили сразу после поступления больного в ОИТР, параллельно с коррекцией нарушений систем жизнеобеспечения. Гликемия контролировалась через 1 час после начала инфузии СЭП, и затем каждые 2-4-6-часов (рис. 1). Гликемия контролировалась параллельно с оценкой глюкозурии, респираторного статуса (газы крови в артериальной и венозной крови), показателями гидроионного баланса, гемодинамики.

Рисунок 1

Алгоритм проведения субстратно-энергетической поддержки. Контроль гликемии проводили через 1 час после начала инфузии и затем каждые 4-6-часов

При достижении скорости введения глюкозы 0,25 г/кг/час., (доза инсулина достигала 20ЕД/час за гликемию 3,5 - 7,0ммоль/л) проводилась трансформация в СЭ-ПП добавлением к достигнутому ГКИ-режиму инфузии СЭП аминокислот (0,13г/кг азота в сутки). Жировые эмульсии (стартовый объем и скорость - 30% от усвояемого углеводного калоража в сутки) добавляли при условии устойчивой нормогликемии на фоне конкретной СЭ-ПП, стабильного коэффициента утилизации О2, в пределах 22 - 32% и более, контролируемой продукции СО2 (артерио-венозной разнице по рСО2 2 - 10 мм. рт. ст.), положительной динамике метаболического ацидоза. При восстановлении функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) переходили на смешанное парэнтерально - энтеральное питание (ПЭП 1 ЭП). В среднем скорость введения глюкозы составляла от 0,1 до 0,3 г/кг/час, доза инсулина не превышала 0,3 ЕД/кг/час или 20ЕД/ час.(максимальная суточная доза достигала 400ЕД/сут), максимальное соотношение вводимой глюкозы и инсулина достигало 1:1.

В контрольную группу вошли 113 пострадавших, получавших аминокислоты и жировые эмульсии в том же объеме. ГКИ-режим был в зависимости от возможности утилизации глюкозы. В среднем скорость введения глюкозы составляла от 0,05г/кг/час до 0,15 г/кг/час, скорость введения инсулина не превышала 80ЕД в сутки. На фоне гипергликемии растворы глюкозы не вводились. На фоне нормогликемии при введении 5% глюкозы инсулин не вводился, при введении 10% глюкозы на каждые 5гр. глюкозы добавляли 1ЕД инсулина.

Описание алгоритма субстратно-энергетической поддержки.

При поступлении больного в стационар наряду с оценкой ключевых параметров жизнеобеспечения, общеклиническими исследованиями, оценивали уровень гликемии (рис. 1).

При исходной гликемии 3-8 ммоль/л, стартовая скорость введения глюкозы была 0,15 г/кг/час + инсулин 4ЕД/час. Через 1час контролировали гликемию повторно. При гликемии 3-6 ммоль/л продолжали вводить глюкозу в том же соотношении и через 12 часов увеличивали скорость подачи глюкозы до 0,2 г/кг/час + инсулин 5 ЕД/час. Если удерживалась нормогликемия, то переходили к СЭПП и добавляли аминокислоты и жировые эмульсии. Через сутки оценивали глюкозурию в суточной моче. При положительной реакции на сахар на фоне нормогликемии увеличивали дозу инсулина до 7 ЕД/ час и соотношение глюкозы к инсулину составляло 2,3-2,0 грамма глюкозы : 1 ЕД инсулина. Данное соотношение сохранялось до снижения экскреции мочевины с мочой до 500 ммоль/сут.

При исходной гликемии 8-12 ммоль/л в первую очередь купировали гиповолемию, гипертермию, исключали или коррегировали респираторный ацидоз вплоть до перевода на ИВЛ, обеспечивали необходимое обезболивание и седацию. Параллельно с использованием методик по коррекции гиповолемии и гипоксии вводили растворы глюкозы со скоростью 0,1 г/кг/час + инсулин 6ЕД/час (соотношение глюкозы к инсулину в подаваемой смеси составлял 1,5грамма:1ЕД инсулина). Через 1 час оценивали гликемию. При гликемии 6-8- ммоль/л увеличивали дозу глюкозы до 0,15г/кг/час и увеличивали дозу инсулина до 8ЕД/час. Через 4 часа снова контролировали глюкозу. При сохраняющейся гликемии 6-8-ммоль/л увеличивали дозу инсулина до 9ЕД/час. Через 24 часа при гликемии 3-6-ммоль/л увеличивали дозу глюкозы до 0,2 - 0,25 г/кг/час + инсулин 8-9ЕД/час (соотношение глюкозы к инсулину в смеси 2:1).Через сутки переходили на СЭПП. Данное соотношение сохранялось до исчезновения глюкозурии и снижения потерь азота с мочой.

При исходной гликемии более 12 ммоль/л в первую очередь исключали и коррегировали гипоксию, гиповолемию, дыхательный и метаболический ацидоз, обеспечивали адекватную седацию и обезболивание, но при этом не исключали введение растворов глюкозы. Начинали с введения глюкозы со скоростью 0,05 г/кг/час + инсулин 6ЕД в час (соотношение глюкозы к инсулину в подаваемой смеси достигало 1,5ЕД инсулина на 1 грамм глюкозы). Через час на фоне гликемии 8-12 ммоль/л увеличивали дозу глюкозы до 0,1 г/кг/час + инсулин 6ЕД в час, при снижении гликемии до уровня 6-8ммоль/л увеличивали скорость подачи глюкозы до 0,15г/кг/час, а затем до 0,2 г/кг /час + 8-9ЕД/час. Через сутки переходили на СЭПП. Максимальная доза инсулина, которая требовалась, для коррекции гипергликемии не превышала 15ЕД/час.

NB! Субстратная энергетическая поддержка и управление гликемией не является монометодикой. Это комплекс мероприятий, направленных на обеспечение субстратом и создание условий для его эффективной утилизации.

Статистический анализ был проведен с помощью программы Statistica 6,0. Для сравнения результатов лечения в группах были использованы параметрические методы исследования с применением t-критерия Стъюдента для зависимых и независимых выборок. Сравнительную оценку летальности в группах проводили с учетом критерия согласия c2.

Результаты исследований и их обсуждение.

Анализ полученных результатов убедительно подтвердил первоначальную гипотезу о зависимости исхода термической травмы от эффективности субстратно-энергетической поддержки (табл. 1).

При анализе результатов лечения в группе с ИТП - 30-60ЕД значительное (с 29,6 ± 3,32 до 14,6 ± 1,56) (p< 0,05) снижение длительности пребывания в ОИТР. Среди умерших в контрольной группе 3 больных погибло на фоне тяжелой ингаляционной травмы в первые 3 суток, и причиной смерти была гипоксия (бактеремия у этих больных не была идентифицирована), 4 больных погибли в первые 7 суток на фоне тяжелого сепсиса и септического шока. Остальные больные погибли на фоне сепсиса и септических осложнений в поздние сроки заболевания (разброс 2 - 60суток). Хотя при расчете t-критерия Стъюдента в группах наблюдалось достоверное снижение летальности (p<0,05), при расчете критерия согласия c2 (p= 0,055), результат оказался спорным. Возможно, это связано с небольшим количеством больных. Но, скорее всего, можно предположить, что в этой группе предлагаемый способ СЭП оказал относительное влияние на летальность. Большой вклад в летальность имела и несвоевременно корригируемая гипоксия (3 больных). В основной группе среди выживших ИВЛ проводилась 4 больным, в контрольной группе - 2 больным.

В контрольной группе, умеренная гипергликемия (6,2 -10,4 ммоль/л) наблюдалась как фоне инфузии растворов глюкозы, так и спонтанно практически у всех больных: в первые 7-10 дней, при гипертермии, бактеремии, а также в раннем послеоперационном периоде (рис. 2). Отмена введения растворов глюкозы, либо снижение скорости ее поступления не сопровождалась снижением уровня гликемии. Это связано с тем, что генерализованное воспаление (каким является ожоговая болезнь) сопровождается увеличеним продукции цитокинов, в частности TNF, интерлейкинов - 1,6, и как следствие инсулинрезистентностью и гипергликемией [11, 12]. Как правило, рост гипергликемии наблюдался на фоне роста экскреции мочевины с мочой (до 1700 ммоль/сут). Экскреция мочевины с мочой удерживалась на уровне 1200-1500 ммоль/сут. и лишь к 14 суткам снижалась до 500ммоль/сут. (рис. 3).

Рисунок 2

Уровень гликемии в контрольной и основной группе в зависимости от срока болезни у больных с ИТП - 30-60 ЕД

 

 Рисунок 3

Динамика экскреции мочевины с мочой в контрольной и основной группе у больных с ИТП - 30-60ЕД

 

Гипергликемия, является отражением активации глюконеогенеза и катаболизма структурных белков[13], несмотря на проводимое парентеральное питание с добавлением к инфузии аминокислот. В данной ситуации введение аминокислот ни в коей мере не купирует гиперкатаболизм, что возможно связано с влиянием инфекции на глюкозозависимый печеночный транспорт глюкозы и повреждением утилизации экзогенно вводимых аминокислот [14].

В основной группе уменьшение длительности пребывания в ОИТР было связано с тем, что течение ПАП не выходило за саногенные рамки. Лишь у 6 больных наблюдалась бактеремия. Но даже на фоне бактеремии, у всех выживших пациентов этой группы не наблюдалось более 2 признаков ССВР на всем протяжении болезни. В то время, как у всех больных контрольной группы, в первые 7-14 дней (разгар токсемии), мы наблюдали 3-4-признака ССВР. Возможно, это связано с противовоспалительными эффектами инсулина [15] через супрессию NF-kB [16] и как следствие, супрессию продукции TNF, образование свободных радикалов, ингибирование факторов миграции макрофагов [17].

У всех больных контрольной группы, в первые 7-14 дней (разгар токсемии), мы наблюдали 3-4-признака ССВР. Уровень гликемии в этот период не снижался менее 6,5 ммоль/л и в среднем составлял 8,1 ммоль/л, иногда достигая 12 ммоль/л. Содержание мочевины в суточной моче поддерживалось на уровне 1200-1500 ммоль/сут., и лишь к 14 суткам снижалось до 500 ммоль/сут. (рис. 3).

В основной группе уже на 5 сутки отмечалось значительное снижение экскреции мочевины с 1500,5 ± 20,5 до 620,5 ± 15,5ммоль/сут. (p< 0,05). Следует отметить, что доза вводимых аминокислот в группах не отличалась (p>0,05). Однако достоверно отличалась доза вводимого инсулина (p<0,05) и составляла в основной группе 160,8 ± 20,2 ЕД/сут.,(соответственно количество глюкозы составляло 420,0 ± 15,2 грамм/сут.,) а в контрольной 76,2 ± 11,4 ЕД/сут.( соответственно количество глюкозы в сутки 320,2 ± 12,2 грамм/сут).

Купирование гиперкатаболизма сопровождалось трансформацией патологической гипердинамии в компенсаторную, уменьшением артерио-венозного шунтирования. Критериями метаболической переориентации также был рост уровня белка (p<0,05), альбумина (p<0,05), лимфоцитов в периферической крови (p<0,05), и как следствие, снижение сроков пребывания в ОТИР (p<0,01).

В группе с ИТП 61-90 ЕД различия в показателях летальности были достоверны, как при расчете критерия Стъюдента, так и критерия согласия c2 (p=0,03).

Основной отличительной особенностью течения заболевания в этой группе является повторяемость стресса: многократные оперативные вмешательства, лихорадка, боль, микробная инвазия и пилообразное течение постагрессивного периода. Все перечисленные факторы индуцируют гипергликемию. Поэтому поддержание нормогликемии сводилось не только к введению необходимой дозы инсулина, но и к минимизации последствий постагрессивного периода (жесткий контроль боли, применение НСПВ, использования ИВЛ).

В респираторной поддержке (среди выживших пациентов) нуждались 3 (10%) больных в основной группе и 3 больных (17,6%) в контрольной группе.

Традиционно считается, что обширные ожоги обязательно сопровождаются бактеремией. К нашему удивлению, в основной группе бактеремия наблюдалась у 23 больных из 30 (76,6%), в то время как в контрольной группе бактеремия была у всех (100%) больных (посев крови на стерильность проводился каждые 3 дня). Все 4 признака ССВР у больных основной группы мы наблюдали в течение первых 7 дней у всех больных, а затем кратковременно, как правило, в течение 12-24 часов после некрэктомии. У больных контрольной группы все 4 признака ССВР отмечались в течение 21-24 суток, у 5 больных в течение 35-40 суток. Эти данные еще раз доказывают противовоспалительные эффекты инсулина. Средняя суточная доза инсулина составляла в среднем 240,2 ± 20ЕД/сут. В контрольной группе суточная доза инсулина не превышала 100ЕД.

Отдельно следует отметить, что если у больного развился септический шок, который сопровождался гипергликемией, то увеличение дозы инсулина (даже до 30ЕД/час) не приводило к купированию гипергликемии. В то же время на фоне тяжелого сепсиса (2 больных основной группы) нам удалось купировать гипергликемию (доза инсулина не превышала 20ЕД/час), и добиться благоприятного исхода. В контрольной группе все больные, у которых развился тяжелый сепсис, погибли.

Экскреция мочевины с мочой у больных контрольной группы на протяжении 40 суток составляла от 1500ммоль/сут. до 1700ммоль/сут. У больных основной группы экскреция мочевины с мочой не превышала 1200ммоль/сут. и к 20-21 суткам снижалась до 500 ммоль/сут. (рис. 4).

Рисунок 4

Динамика экскреции мочевины с мочой (основная и контрольная группа) в зависимости от срока болезни у больных с ИТП - 61-90 ЕД

 

Наиболее значительного снижения летальности мы добились в группе со сверхкритическими ожогами (ИТП -100 -180ЕД), критерий согласия c2 (p=0,001). Безусловно, успех лечения этой категории больных определяется не только эффективностью интенсивной терапии, но и своевременностью хирургического лечения. Справедливости ради, следует отметить, что среди выживших больных основной и контрольной группы не было пациентов с глубокими ожогами лица и головы. Как правило, на лице и голове глубина ожогов ограничивалась 3А степенью.

В основной группе выжило 19 больных, и летальность составила 56,8%, респираторная поддержка проводилась 7 больным (36,8%) среди выживших пациентов и 25 больным (100%) среди умерших больных. Длительность респираторной поддержки у выживших больных составляла 30,8 ± 9,8 дня.

У этой категории больных бактеремия наблюдалась у всех больных, как в контрольной, так и в основной группе, за исключением тех, которые погибли на 2-3-сутки (больные контрольной группы).

В контрольной группе летальность составила 83,3%. Респираторная поддержка проводилась у 3 (60%) больных в группе выживших и у 100% больных среди погибших. В респираторной поддержке пациенты нуждались в среднем 45,5 ± 7,8 дней.

Нами не применялись экстракорпоральные методы детоксикации (ни в основной, ни в контрольной группе).

Следует сказать, что даже на фоне больших доз инсулина (до 20ЕД/час, соотношение глюкозы к инсулину в подаваемой смеси достигало 1 грамм глюкозы : 1-1,5 ЕД инсулина) на фоне нормогликемии, мы наблюдали очень большие потери азота с мочой. Концентрация мочевины достигала 2000ммоль/сут. Но, к счастью, такая ситуация продолжалась непродолжительное время (максимум 2 дня) и была купирована.

Очень сложно, у больных этой категории, выделить какое-то одно приоритетное направление лечения (будь-то коррекция гемодинамики, гидробаланса, коррекция респираторных нарушений или своевременная антибактериальная терапия). Однако, очевидна важность адекватного субстратно-энергетического обеспечения, своевременной коррекции гипергликемии, создание условий для утилизации глюкозы со скоростью 0,2-0,25г/кг/час, несмотря на гипертермию, повторные оперативные вмешательства, микробную инвазию. Это позволило обеспечить относительно саногенное течение постагрессивного периода, предотвратить критический уровень катаболизма, сохранить структурные белки и тем самым не допустить трансформацию сепсиса в тяжелый сепсис и септический шок. Ни у одного выжившего больного мы не наблюдали ожогового истощения.

Заключение

Контроль гликемии и субстратно-энергетическая поддержка являются такими же важными составляющими интенсивной терапии пациентов с тяжёлой термической травмой, как и восстановление адекватного газообмена и эффективной гемодинамики.

Применение разработанного алгоритма позволяет снизить летальность в группе лиц с ИТП более 90 единиц и частоту бактериемий у выживших больных с ИТП 30-60 единиц.

Критериями эффективности субстратно-энергетической поддержки являются: нормогликемия на фоне инфузии глюкозы со скоростью 0,2 - 0,25 г\кг\час, отсутствие глюкозурии, снижение потерь азота с мочой нормализация уровня калия и артериовенозной разницы по кислороду и СО2.

Список литературы

1. Mayers I., Johnson D. The nonspecific inflammatory response to injury. Can J Anaesth.- 1998.-Vol.45.-P.871-879

2. Yu Y.M., Tompkins R.G., Ryan C.M.et al. The metabolic basis of the increase in energy expenditure in severely burned patients. JPEN.- 1999.-Vol. 23.- P.160-168.

3.Jahoor F., Herndon D.N., Wolfe R.R. Role of insulin and glucagons in the response of glucose and alanine kinetics in burn-injured patients. J Clin Invest 1986.-Vol.78.-P. 807-814

4. Herndon D.N., Ramzy P.I., Debroy M.A.,et al. Muscle protein catabolism after sever burn: effects of IGF-1/IGFBP-3 treatment. Ann Surg.-1999.-Vol.229P.713-720,720-722.

5. Barret J.P., Jeschke M.G., Herndon D.N. Fatty infiltration of the liver in severely burned pediatric patients: autopsy findings and clinical implications. J. Trauma - 2001.-Vol.-5.Vol.-P. 736-739

6. Cerra FB. Hypermetabolism, organ failure syndrome; metabolic response to injury. Surgery.-1991.Vol.185.-P.47-55

7. Van der Berger G., Wouters P, Weekers F. et al. Intensive insulin therapy in critical ill patients. N Engl J Med.- 2001.-Vol.345.- P. 1359-1367.

8. Guidelines for the Use of Enteral Nutritional in Adult and Pediatric Patients, ASPEN (JPEN,2002)

9. Vincent J.L. et all. Crit Care.-2002;6(suppl2): S1-S18.

10. Вихреев Б.С., Бурмистров В.М. Ожоги: (Руководство для врачей).- 2-еизд.-М.,1986

11. Thorell A., Nygren J., Ljungvist O.. Insulin resistence: a marker of surgical stress. Curr Opin Clin Nutr Metab Care.- 1999.-Vol.2.-P.69-78

12. Marette A. Mediators of cytokine-induced insulin resistance in obesite and other inflammatory settings. Curr.Opin.Clin.Nutr. Metab. Care.-2002.-Vol.5.-P.377-383

13. Gore DC, Chinkes DL, Hart DW. et all. Hyperglycemia exacerbates muscle protein catabolism in burn-injured patients. Crit Care Med.- 2002.-Vol.30 (11).-P.2438-42.

14. Donmoyer CM, et al. Infection impairs insulin-dependent hepatic glucose uptake during total parenteral nutrition. Am.J.Physiol. Endocrinol. Metab.- 2003.-Vol.284.-P.574-582

15. Hansen T.K.,Thiel .,Wouters P.J.,Van der Berger G. Intensiv insulin therapy exerts antiinflamatory effects in critically ill patients and counteracts the adverse effect of low mannose-binding lectin levels. J.Clin.Endocrinol. Metab.-2003.-Vol.-88.-P.1082-1088.

16. Das UN. Critical advances in septicemia and septic shock// Crit Care.- 2000.- Vol.4.- P.290-296

17. Dandona P,et al. Insulin inhibits intranuclear factor kappaB and stimulates NFkappaB in mononuclear cells in obese subjects: evidens for an antiinflammatory effect? J Clin. Endocrinol. Metab.-2001.-Vol.86.-P.3257-3265

18. Das UN. Is insulin an anti-inflammatory molecule? Nutritional.-2001.-Vol.17.-P.409-413