Н.А. Петрова
Санкт-Петербургская Государственная Медицинская Педиатрическая Академия,
Детская Городская Больница № 1, Санкт-Петербург
Подобно многим физиологическим системам контроля, система управления дыханием организована как контур обратной связи. Вдыхаемый газ поступает по дыхательным путям (ДП) к альвеолам, где он участвует в обмене газов на уровне альвеолярно-капиллярной мембраны. Рецепторы откликаются на информацию о гуморальных параметрах (РаО2, РаСО2, рН) и механических явлениях (например, о наполнении или растяжении легких, гиперволемии). Эта информация интегрируется в дыхательном центре (ДЦ) продолговатого мозга, который модулирует нервный импульс к мотонейронам, иннервирующим дыхательные мышцы и мышцы ВДП. Координированное возбуждение респираторных мотонейронов приводит к синхронному сокращению дыхательных мышц, создающему воздушный поток. Когда химические возмущения, подобные гипоксии или гиперкапнии, распознаются хеморецепторами (ХР), их сигналы в ДЦ реализуются повышенной нервной импульсацией к респираторным мотонейронам, что вызывает повышение минутной вентиляции [1, 2, 3].
У доношенных, недоношенных новорожденных и детей с развивающейся и перешедшей в хроническую стадию БЛД имеются особенности функционирования системы регуляции дыхания. Эти особенности связаны с развитием системы (переходом от внутриутробного к постнатальному состоянию), а также воздействием неблагоприятных факторов, таких как гипоксия или избыточная оксигенация, медикаментозные влияния.
Периодическое дыхание (ПД) и апноэ являются характерными респираторными паттернами у недоношенных детей. Частота их уменьшается с увеличением ПКВ [4, 5]. Длительность персистенции апноэ также зависит от ПКВ. E.C. Eichenwald et al. (1997) показали, что у всех детей, рожденных на 24-28 неделях гестации, апноэ сохраняются до 36 недель ПКВ, а в группе с ГВ 24 недели - до 40 недель ПКВ [6]. В исследовании P.K. Donohue et al. (1997) вычислены следующие факторы риска сохранения апноэ после 37 недель ПКВ: хроническое заболевание легких, мужской пол, ГЭР [7].
Классически апноэ определяется как задержка дыхания длительностью более 20 секунд, сопровождающаяся брадикардией [4]. T. Erler (2001) указывает, что анализ проводимых лабораторных исследований осложняется разными подходами к выбору минимальной длительности апноэ (3, 6, 10, 15, 20 секунд) и момента начала апноэ [8]. Различают три типа апноэ [4]:
1) Центральные апноэ (ЦА) - одновременно прекращаются дыхательные движения и поток воздуха в дыхательных путях;
2) Обструктивные апноэ (ОА) - отсутствует ток воздуха в дыхательных путях при сохраненных дыхательных движениях;
3) Смешанные апноэ (СмА, mixed apnea, MxA) - нарушение тока воздуха в дыхательных путях сочетается с периодами наличия и отсутствия дыхательных движений.
У недоношенных детей 40-50% апноэ носят центральный характер, 10% - обструктивный, 40-50% - смешанный [4,9].
Периодическое дыхание (ПД) характеризуется тремя и более респираторными паузами продолжительностью 3 секунды и более, отделенными друг от друга эпизодами нормальной дыхательной активности продолжительностью 20 секунд и менее [3]. По данным A.H. Parmelee et al. (1972), ПД часто встречается у недоношенных детей, и в 30 недель ПКВ может занимать до 25% времени. У доношенных новорожденных ПД отмечается, в основном, во время активного сна до трех недель постнатального возраста, затем продолжительность его снижается. В два месяца ПД занимает менее 3% общего времени сна, а к 5 месяцам - менее 1% [10].
Апноэ, особенно в сочетании с брадикардией, сопровождаются снижением мозгового кровотока [11, 12]. У новорожденных мышей интермиттирующая гипоксия без ишемии нарушает развитие проводящих путей среднего мозга, регулирующих сон, двигательную активность и системы контроля [13]. Однако, вопрос о влиянии апноэ недоношенных на отдаленный неврологический исход остается спорным [14, 15].
Этиологическими факторами апноэ могут служить инфекционный процесс, метаболические нарушения, патология ЦНС, включая внутрижелудочковые кровоизлияния, перивентрикулярную лейкомаляцию, судорожный синдром, ОАП, анатомическое сужение ВДП при некоторых генетических синдромах, гипоксические состояния вследствие анемии, сердечной недостаточности, легочной патологии, нарушения терморегуляции, лекарственные воздействия, вагусопосредованные состояния [4, 9, 16]. При исключении перечисленных факторов говорят об идиопатических апноэ. В патогенезе апноэ недоношенных можно выделить основные ключевые звенья. Это незрелость дыхательного центра, особенности хеморецепции в условиях перехода к самостоятельному дыханию, особенности ВДП и дыхательной мускулатуры. Гистологически незрелость мозговых структур проявляется меньшим количеством синаптических связей, недостаточным ветвлением дендритов и недостаточной миеленизацией [17]. Показано, что у детей с апноэ вызванные слуховые потенциалы задержаны по сравнению с группой контроля, что говорит о замедлении внутримозговой проводимости сигнала [16].
Механизм развития брадикардии при апноэ неоднозначен. Брадикардия является компонентом периферического хеморефлекса в ответ на гипоксию [18, 19], однако, H. Vyas et al. (1981), J.M. Hiatt et al. (1981) указывают на то, что часто брадикардия возникает почти одновременно с началом снижения SatO2 или предшествует ему и является вагус-опосредованной [20, 21].
В настоящее время считается, что одним из важнейших факторов развития апноэ недоношенных и ПД является неадекватное реагирование хеморецепторов на химические стимулы. Основную роль в регуляции дыхания играют центральные ХР, расположенные вблизи вентральной поверхности продолговатого мозга, около выходов IX и X черепно-мозговых нервов, и реагирующие в большей степени на концентрацию ионов Н+ и СО2, и периферические ХР, расположенные в области бифуркации общих сонных артерий и в аортальных тельцах и чувствительные, в основном, к изменениям рО2. Физиологический ответ на гиперкапнию, выражающийся в увеличении глубины и частоты дыхания, снижен у недоношенных [22, 23], а также у доношенных новорожденных с апноэ [24]. M. Katz-Salamon (2004) отмечает также больший промежуток времени до начала ответа [24]. Снижение концентрации вдыхаемого кислорода недоношенными новорожденными приводит к уплощению кривой вентиляторного ответа на СО2 [25, 26]. Кроме того, во сне, особенно в фазу быстрого сна, эта кривая смещена вправо и немного уплощена [27]. Невозможность своевременной коррекции изменений газового состава крови, а также связанные с этим колебания дыхательного объема и альвеолярного рСО2 приводят к возникновению ПД [28]. У недоношенных новорожденных снижен также порог, по достижении которого гиперкапния вызывает депрессию дыхания [29]. Природа этих эффектов, предположительно, центральная, в том числе рассматриваются ингибирующие эффекты некоторых нейртрансмиттеров и нейромодуляторов, таких как гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), опиаты, аденозин [30]. R.J. Martin (2002) указывает на отсутствие причинно-следственной связи между апноэ недоношенных и ослаблением ответа на гиперкапнию, говоря о том, что это, возможно, проявления сниженного респираторного драйва [9].
Интересная концепция, объясняющая нестабильность дыхания у взрослых во сне, предложена в 1983 году J.B. Skatrud и J.A. Dempsey [31]. Они предположили, что респираторные паузы имеют место, когда рСО2 становится ниже порогового для апноэ. Этот пороговый уровень представляет собой минимальное рСО2, необходимое для поддержания дыхания. Чем ближе рСО2 человека к пороговому, тем больше вероятность нарушений дыхания [32]. Гипоксия значительно уменьшает эту разницу, приводя к гипокапнии. Снижение рСО2 у взрослых происходит в результате гипервентиляции, а у новорожденных - из-за снижения метаболизма в ответ на гипоксию [33]. Кроме того, у новорожденных детей выраженные колебания дыхательного объема приводят к значительным колебаниям рСО2 при отсутствии какой-либо патологии. Данные первого исследования пороговых для апноэ и ПД значений рСО2 опубликованы в 2005 году [34]. A. Khan et al. показали, что альвеолярное рСО2 (РАсо2) у доношенных (в возрасте 27 дней) и недоношенных (в возрасте 58 дней) новорожденных во время регулярного дыхания выше порогового, предшествующего ПД, всего на 1,15 Торр, по сравнению с 3,5 Торр у взрослых [31]. Авторы объясняют этот феномен свойственной новорожденным детям гипоксемией (у недоношенных детей PtcO2 составляет 55-70 Торр, у доношенных - 85-90 Торр [35]), поддерживающей рСО2 на относительно низком уровне за счет снижения метаболизма. Действительно, РАсо2 при регулярном дыхании составляло в этом исследовании 38,6 Торр у недоношенных и 39,1 Торр у доношенных, в то время как у взрослых этот показатель - 45,3 Торр [31]. Величина порогового для апноэ РАсо2 различается в меньшей степени. Эти предпосылки реализуются именно у новорожденных, особенно недоношенных, в силу нестабильности их дыхательного ритма, обусловленной более значительным вкладом периферических ХР в регуляцию дыхания [36]. Активность ребенка в течение дня сопровождается колебаниями Ро2, другие факторы, способствующие его снижению, например, сон, низкая функциональная остаточная емкость легких, незрелость ЦНС вносят вклад в нестабильность дыхания с возникновением апноэ и ПД в том числе и посредством снижения Рсо2. Таким образом, сочетание маленькой разницы между фактическим Рсо2, его пороговых для апноэ значений и нестабильности Рсо2 и Ро2, "базовой" гипоксемии предрасполагают новорожденных, и, особенно недоношенных детей, к развитию апноэ и ПД. Еще в 1953 году было показано, что ингаляция СО2 прекращает ПД [37]. В лаборатории H. Rigatto проводятся исследования возможности СО2 стабилизировать дыхание у новорожденных с апноэ. Вдыхание 0,8% СО2 оказалось таким же эффективным, как использование теофиллина в терапии апноэ недоношенных при отсутствии побочных эффектов метилксантинов. При этом, Рсо2 возросло приблизительно на 1-2 Торр без какого-либо респираторного дискомфорта [38, 39].
Недоношенные новорожденные, вероятно, имеют повышенную активность периферических ХР по сравнению с доношенными, что выражается в большем снижении вентиляции при проведении теста с гипероксией [36, 40, 41]. При этом у более зрелых детей снижение минутного объема происходит за счет уменьшения дыхательного объема, а у более незрелых - за счет частоты дыхания, предрасполагая недоношенных к апноэ [41].
Одним из факторов, вносящих вклад в развитие апноэ, является двухфазный ответ на острую гипоксию, который сохраняется до двух месяцев жизни у недоношенных новорожденных [42]. В течение первой минуты вдыхания гипоксической смеси происходит быстрое увеличение минутной вентиляции с последующим ее снижением ниже базового уровня обычно к третьей минуте. Первая фаза возбуждения обусловлена стимуляцией периферических хеморецепторов [9, 22, 42]. Среди причин снижения вентиляции рассматривают снижение Рсо2 в результате гипервентиляции, снижение метаболизма, а также центральную депрессию дыхания, вызванную гипоксией, с возможным участием нейротрасмиттеров - ГАМК, аденозина, эндорфинов [22]. Так как гипоксия в большинстве случаев не предшествует апноэ, роль двухфазного ответа на острую гипоксию в генезе апноэ остается не до конца ясной. Тем не менее, при наличии гипоксии он, несомненно, отрицательно влияет на восстановление дыхания и прекращение эпизода апноэ [42]. У глубоко недоношенных детей, рожденных на сроке 29 недель, в ранний постнатальный период (в возрасте 17 дней) отмечалось преобладание стойкой депрессии вентиляции в ответ на дыхание 15 % кислородом [43]. Напротив, исследуя новорожденных того же гестационного возраста в более поздние сроки их постнатального развития (38+17 дней), M.L.Nock и соавт. (2004) обнаружили, что в группе детей с персистирующими апноэ острая гипоксия вызывает более значительное усиление вентиляции в первую фазу ответа и менее выраженную депрессию дыхания, по сравнению с детьми без апноэ. Авторы объясняют этот эффект большей активностью периферических ХР, сформировавшейся в результате воздействия интермиттирующей гипоксии, имевшей место во время эпизодов апноэ [44].
Развитие глубоко недоношенного ребенка характеризуется дыхательной нестабильностью периодического дыхания (сопровождающейся периодическими эпизодами гипоксии во время апноэ), двигательной активности и манипуляций во сне (интемиттирующая гипоксия). Дети с поражением легких подвержены воздействию хронической гипоксии. В свою очередь, гипоксия разной продолжительности приводит к разным изменениям в реактивности периферических ХР, особенно, при воздействии в периоде новорожденности, когда вклад этих рецепторов в регуляцию дыхания максимален. A.Z. Haider et al. (1995) показали, что легкая кратковременная гипоксия увеличивает активность периферических ХР у здоровых недоношенных новорожденных [45]. Гипоксия средней продолжительности (часы - дни) вызывает, в последующем, усиление ответа на острую гипоксию [46]. Интермиттирующая гипоксия во время повторных эпизодов апноэ как у взрослых, так и у детей, является наиболее частой формой гипоксии. E.Gozal и D.Gozal (2001) в своем обзоре указывают, что динамическое взаимодействие между продолжительностью и частотой эпизодов интермиттирующей гипоксии, ее тяжестью и степенью зрелости нервной системы, в той или иной степени, изменяет вентиляторный, метаболический и сердечно-сосудистый ответ на острую гипоксию [47]. Чем раньше организм подвергается интермиттирующей гипоксии, тем более вероятно сохранение измененной реактивности ХР вплоть до взрослого состояния. Воздействие такой гипоксии двояко: кратковременные эпизоды в течение небольшого промежутка времени стимулируют вентиляторный ответ, в то время как более интенсивная и длительная интермиттирующая гипоксия приводит к обратному эффекту. Авторы указывают, что кратко- и долгосрочные эффекты интермиттирующей гипоксии на модуляцию высвобождения нейротрансмиттеров, экспрессию и взаимодействие рецепторов, внутриклеточные сигнальные каскады, регуляцию транскрипции и экспрессии генов в зависимости от степени зрелости индивидуума остаются почти полностью неизвестными [47].
Воздействие хронической гипоксии на новорожденных животных в позднем фетальном и раннем постнатальном периоде привело к угнетению ответа на острую гипоксию [48, 49]. Также этот ответ был снижен у доношенных детей, рожденных на высоте [50]. Сходным образом, гипероксия (60%), перенесенная в этот же период, подавляет хемочувствительность к гипоксии у взрослых крыс [51], нарушая также ультраструктуру каротидного тела, с уменьшением его размеров и числа допаминергических афферентных нейронов и клеток petrosal ganglion [52]. Не следует забывать, что для наиболее незрелых детей комнатный воздух может быть гипероксическим стимулом и стать причиной оксидативного стресса. Три исследования посвящены изучению активности ХР у больных БЛД [53, 54, 55]. N.A.Calder et al. (1994) обнаружили отсутствие вентиляторного ответа при проведении альтернирующего теста с легкой гипоксией (16% О2) у детей с БЛД в возрасте 93+14 дней, в то время как у детей контрольной группы этот ответ был значим [53]. В опытах на животных показано, что альтернирующий тест является преимущественно показателем активности периферических ХР [56]. У новорожденных детей в возрасте 36 недель ПКВ, получавших кислородную поддержку в течение более чем 21 дня, был значительно снижен ответ на гипероксию с максимальным его угнетением у детей с БЛД [55]. Сходные результаты получены при проведении теста с гипероксией в возрасте 91+13 дней (40 недель ПКВ) [54]. Среди больных БЛД 60% не показали значимого ответа на гипероксию по сравнению с 20% в контрольной группе. Степень ответа отрицательно коррелировала с продолжительностью ИВЛ и степенью тяжести БЛД и положительно - со временем от момента окончания кислородной терапии до исследования. Дети с тяжелой БЛД не отвечали на гипероксический стимул, в то время как ответ у детей с легкой БЛД не отличался от такового в группе сравнения. У всех детей, тем не менее, SatO2 достигла 100 % (позже в группе с БЛД), что говорит о ключевой роли ХР, а не измененной легочной механики в генезе нарушений вентиляционного ответа на гипероксию. Продолжительность ПД, характеризующая активность периферических ХР, снижена у больных БЛД по данным S.F. Glotsbach и соавт. (1989) [57]. Данные исследования позволяют предположить, что у детей с БЛД в результате воздействия хронической гипоксии, а также эпизодов гипероксии, нарушена реактивность периферических ХР. Возможно, это и является одной из причин значительного увеличения риска синдрома внезапной смерти (СВС) у пациентов с БЛД. По данным J. Werthamer et al. (1982) он выше в 7 раз по сравнению с популяцией [58]. Известно, что развитие СВС связано, в том числе, с отсутствием рефлекторного пробуждения при воздействии гипоксии и гиперкапнии [59, 60, 61]. M.Garg et al. (1988) исследовали реакцию 12 детей с БЛД на гипоксию (FiO2 = 0,11). Одиннадцать детей продемонстрировали реакцию пробуждения, за которой, однако, последовало длительное апноэ, потребовавшее у 4 пациентов применения вспомогательной вентиляции [62]. Большее снижение сатурации и ЧСС во время эпизодов апноэ отмечено у глубоко недоношенных детей с более низкой базовой сатурацией (94%) по сравнению с контрольной группой (базовая SatO2 = 98%), обследованных в возрасте 33 - 34 недель ПКВ [63].
Показано, что у больных БЛД наиболее значимые нарушения газообмена отмечаются во время сна. M.Garg et al. (1988) выявили эпизоды снижения SatO2 у детей с БЛД, связанные со сном [64]. С этим связаны рекомендации о необходимости круглосуточного мониторинга в течении, по крайней мере, месяца после отмены кислородной терапии [65]. Длительные эпизоды десатурации во время сна зафиксированы при проведении полисомнографического исследования и у детей дошкольного возраста, перенесших БЛД, причем паттерн дыхания напоминал таковой у взрослых с хроническими обструктивными болезнями легких (ХОБЛ) [66]. C. Gaultier et al. (1985) также наблюдали повышение чрескожного рСО2 во время REM-сна, парадоксальное дыхание и обструктивные апноэ [67]. У детей с БЛД, которым был отменен дополнительный кислород на основании показателей дневной пульсоксиметрии, усугубились признаки легочного сердца. При проведении ПСГ в возрасте 3-4 лет выяснилось, что у этих детей во сне имеют место продолжительные эпизоды снижения SatO2 ниже 90%, достигающие 60% во время REM-сна [66]. Таким образом, детям, перенесшим БЛД, показано обследование в сомнологической лаборатории [65].
Существенную роль в развитии апноэ играют верхние дыхательные пути, особенности которых у новорожденных детей подробно описаны И.А. Кельмансоном (1997) [3]. Ларингеальный хеморефлекс, выраженный в раннем постнатальном периоде, характеризуется центральным апноэ или гиповентиляцией, брадикардией, гипертензией, глотанием в ответ на контакт надгортанника с жидкостями с низким содержанием хлоридов [68, 69]. Этот рефлекс усиливается на фоне предшествующей гипоксии [70].
Апноэ возникают также при активации рефлекса Геринга-Бреера в ответ на перерастяжение легких при гипервентиляции, при увеличении количества интерстициальной жидкости в легких [3].
В терапии апноэ традиционно используется метод назального СРАР, а также медикаментозные средства. В первую очередь, это группа метилксантинов. Кофеин имеет преимущество перед теофиллином ввиду более широкого терапевтического диапазона [71]. Применение доксапрама может быть связано с рядом нежелательных эффектов, среди которых гастроинтестинальные осложнения, вплоть до некротического энтероколита [72], артериальная гипертензия [73], удлинение интервала QT [74], метаболические нарушения [75]. Следует отметить, что перорально назначаемый кофеин в высоких дозах (25 мг/кг однократно) приводил к обеднению церебрального и интестинального кровотока [76].
Как уже упоминалось, проводятся исследования возможности СО2 стабилизировать дыхание у новорожденных с апноэ [38,39].
Литература
1. Гриппи М.А. Патофизиология легких. - М.:Восточная книжная компания, 1997. - c.
2. Nishino T. Physiological and pathophysiological implications of upper airway reflexes in humans // Jpn J Physiol. - 2000. - Vol. 50. - P. 3 - 14.
3. Кельмансон И.А. Нарушения дыхания во сне у детей. - С.-Пб.:Специальная литература, 1997. - 160 с.
4. Шабалов Н.П. Неонатология.: В 2 т. - Т.1. - М.:МЕДпресс-информ, 2004. - 608 с.
5. Henderson-Smart D.J The effect of gestation age on the incidence and duration of recurrent apnoea in newborn babies // Aust Pediatr J. - 1981. - Vol. 17. - P. 288 - 291.
6. Eichenwald E.C., Aina A., Stark A.R. Apnea frequently persists beyond term gestation in infants delivered 24 to 28 weeks // Pediatrics. - 1997. - Vol. 100. - P. 354 - 359.
7. Donohue P.K., Baker S.F., Allen M.C. Duration of apnea and bradycardia in very low birth weight infants // Pediatrics. - 1997. - Vol. 100 (Suppl). - P. 496 - 497.
8. Erler T., Wischniewski E. Sleep medicine in infants - practicability and limitations // Early Human Development. - 2001. - Vol. 63. - P. 23 - 35.
9. Martin R.J., Abu-Shaweesh J.M., Baird T.M. Pathophysiologic mechanisms underlying apnea of prematurity // NeoReviews. - 2002. - Vol. 3. - P. e59 - e65.
10. Parmelee A.H., Stern E., Harris M.A. Maturation of respiration in prematures and young infants // Neuropaediatrics. - 1972. - Vol. 3. - P. 294 - 304.
11. Perlmann J.M., Volpe J.J. Episodes of apnea and bradycardia in the preterm newborn: impact on cerebral circulation // Pediatrics. - 1985. - Vol. 76. - P. 333 - 338.
12. Payer C., Urlesberger B., Pauger M., Muller W. Apnea associated with hypoxia in preterm infants: impact on cerebral blood volume // Brain & Development. - 2003. - Vol. 25. - P. 25 - 31.
13. Decker M.J., Rye D.B. Neonatal intermittent hypoxia impairs dopamine signaling and executive functioning // Sleep Breath. - 2002. - Vol. 6. - P. 205 - 210.
14. Perlman J.M. Neurobehavioral deficits in premature graduates of intensive care - potential medical and neonatal risk factors // Pediatrics. - 2001. - Vol. 108. - P. 1339 - 1348.
15. Koons A.N., Mojica N., Jadeja N., et al. Neurodevelopmental outcome of infants with apnea of prematurity // Am J Perinatol. - 1993. - Vol. 10. - P. 208 - 211.
16. Неонатология. Под ред. Гомеллы Т.Л., Каннигам М.Д. - М:Медицина, 1995. - с.175 - 179.
17. Purpura D.P. Analysis of axodendritic synaptic organization in immature cerebral cortex // Ann NY Acad Sci. - 1961. - Vol. 94. - P. 604 - 654.
18. Daly M.D., Angell-James J.E., Elsner R. Role of carotid-body chemoreceptors and their reflex interactions in bradycardia and cardiac arrest // Lancet. - 1979. - Vol. 1. - P. 764 - 767.
19. Upton C.J., Milner A.D., Stokes G.M. Episodic bradycardia in preterm infants // Arch Dis Childю - 1992. - Vol. 67. - P. 831-834.
20. Vyas H., Milner A.D., Hopkin I.E. Relationship between apnoea and bradycardia in preterm infants // Acta Pediatr Scand.- 1981. - Vol. 70. - P. 785 - 790.
21. Hiatt J.M., Hegyi T., Indyk L., Dangman B.C., James L.S. Continious monitoring of pO2 during apnea of prematurity // J. Pediatr. - 1981. - Vol. 98. - P. 288 - 291.
22. Miller M.J., Martin R.J. Pathophysiology of apnea of prematurity // In: Fetal and Neonatal Physiology / Polin R.A., Fox W.W. ed. - Philadelphia, Pa: WB Saunders Co, 1998. - P. 1129 - 1143.
23. Durand M., Cabal L.A., Gonzales F., et al. Ventilatory control and carbon dioxide response in preterm infants with idiopathic apnea // Am J Dis Child. - 1985. - Vol. 139. - P. 717.
24. M Katz-Salamon. Delayed chemoreceptor responses in infants with apnoea // Arch Dis Child. - 2004. - Vol. 89. - P. 261 - 266.
25. Rigatto H., Brady J.P. Periodic breathing and apnoea in preterm infants. 1. Evidence for hypoventilation possibly due to central nervous depression // Pediatrics. - 1972. - Vol. 50. - P. 202 - 218.
26. Rigatto H., Brady J.P. Periodic breathing and apnoea in preterm infants. II. Hypoxia as a primary event // Pediatrics. - 1972. - Vol. 50. - P. 202 - 218.
27. Rigatto H. Control of breathing during sleep in the fetus and neonate // In: Principles and practice of sleep medicine in the child / Ferber R., Kryger M. ed. - Philadelphia, Pa: WB Saunders Co., 1995. - P. 29 - 43.
28. Weintraub Z., Cates D., Kwiatkowski K., et al. The morphology of periodic breathing in infants and adults // Respir Physiol. - 2001. - Vol. 127. - P. 173 - 184.
29. Alvaro R.E., Weintraub Z., Kwiatkowski K., Cates D.B., Rigatto H. A respiratory sensory reflex in response to CO2 inhibits breathing in preterm infants // J Appl Physiol. - 1992. - Vol. 73. - P. 1558 - 1563.
30. Santiago T.V., Edelman N.H. Opioids and breathing // J Appl Physiol. - 1985. - Vol. 73. - P. 1558 - 1563.
31. Skatrud J.B., Dempsey J.A. Intraction of sleep state and chemical stimuli in sustaining rhythmic ventilation // J Appl Physiol. - 1983. - Vol. 55. - P. 813 - 823.
32. Xie A., Skatrud J.B., Puleo D.S., Rahko P.S., Dempsey J.A. Apnea-hypopnea threshold for CO2 in patients with congestive heart failure // Am J Respir Crit Care Med. - 2002. - Vol. 165. - P. 1245 - 1250.
33. Mortola J.P., Matsuoka T. Interaction between CO2 production and ventilation in the hypoxic kitten // J Appl Physiol. - 1993. - Vol. 74. - P. 904 - 910.
34. Khan A., Qurashi M., Kwiatkowski K., Cates D., Rigatto H. Measurement of the CO2 apneic threshold in newborn infants: possible relevance for periodic breathing and apnea // J Appl Physiol. - 2005. - Vol. 98. - P. 1171 - 1176.
35. Rigatto H. Breathing and sleep in preterm infants // In: Pediatric sleep disorders / Loughlin G., Carrol J., Marcus C., Lenfant C. ed. New York: Dekker, 2000. - Vol. 147. - P. 495 - 523. (Lung Biol Health Disease Ser)
36. Al-Matary Kutbi I., Alvaro R., Kwiatkowski K., Cates D., Rigatto H. The mechanistic rationale for some preterm infants do breathe primarily periodically with apneas: the major role of peripheral chemoreceptor drive (Abstract) // Pediatric Research. - 2003. - Vol. 53. - P. 437A.
37. Cross K.W., Hooper J.M.D., Oppe T.E. The effect of inhalation of carbon dioxide in air on the respiration of the full-term and premature infants // J Physiol. - 1953. - Vol. 122. - P. 264 - 273.
38. Al-Saif S., Alvaro R., Manfreda J., Kwiatkowski K., Cates D., Rigatto H. A randomized control trial of theophylline vs CO2 inhalation for treating apnea of prematurity (Abstract) // Pediatric Research. - 2000. - Vol. 47. - P. 384A. 39. Al-Saif S., Alvaro R., Manfreda J., Kwiatkowski K., Cates D., Rigatto H. Inhalation of low (0.5 - 15 %) CO2 as a pote
ntial treatment for apnea of prematurity // Semin Perinatol. - 2001. - Vol. 25. - P. 100 - 106.
40. Aizad T., Bodani J., Cates D., Horvath L., Rigatto H. Effect of a single breath of 100% oxygen on respiration in neonates during sleep // J Appl Physiol. - 1984. - Vol. 57. - P. 1531 - 1535.
41. Cross K.W., Oppe T.E. The effect of inhalation of high and low concentrations of oxygen on the respiration of the premature infant // J Physiol. - 1952. - Vol. 117. - P. 38 - 55.
42. Martin R.J., DiFiore J.M., Jana L., Davis R.L., Miller M.J., Coles S.K., et al. Persistence of the biphasic ventilatory response to hypoxia in preterm infants // J Pediatr. - 1998. - Vol. 132. - P. 960 - 964.
43. Alvaro R., Alvarez J., Kwiatkowski K., Cates D., Rigatto H. Small preterm infants (less than or equal to 1500 g) have only a sustained decrease in ventilation in response to hypoxia // Pediatr Res. - 1992. - Vol. 32. - P. 403 - 406.
44. Nock M.L., DiFiore J.M., Arko M.K., Martin R.J. Relationship of the vеntilatory response to hypoxia with neonatal apnea in preterm infants // J Pediatrics. - 2004. - Vol. 144. - P. 291 - 295.
45. Haider A.Z., Rehan V., Al Saedi S., Alvaro R., Kwiatkowski K., Cates D., et al. Effect of baseline oxygenation on the ventilatory response to inhaled 100% oxygen in preterm infants // J Appl Physiol. - 1995. - Vol. 79. - P. 2101 - 2105.
46. Waters K.A., Gozal D. Responses to hypoxia during early development // Respir Physiol Neurobiol. - 2003. - Vol. 136. - P. 115 - 129.
47. Gozal E., Goal D. Invited review: Respiratory plasticity following intermittent hypoxia: developmental interactions // J Appl Physiol. - 2001. - Vol. 90. - P. 1995 - 1999.
48. Eden G.J., Hanson M.A. Maturation of the respiratory response to acute hypoxia in the newborn rat // J Physiol. - 1987. - Vol. 392. - P. 1 - 9.
49. Sladek M., Parker R.A., Grogaard J.B., Sundell H.W. Longlasting effect of prolonged hypoxemia after birth on the immediate ventilatory response to changes in arterial partial pressure of oxygen in young lambs // Pediatr Res. - 1993. - Vol. 34. - P. 821 - 828.
50. Lahiri S., Brody J.S., Motoyama E.K., Velasquez T.M. Regulation of breathing in newborns at high altitude // J Appl Physiol. - 1978. - Vol. 44. - P. 673 - 678.
51. Ling L., Olson Jr E.B., Vidruk E.H., Mitchell G.S. Phrenic responses to isocapnic hypoxia in adult rats following perinatal hyperoxia // Respir Physiol. - 1997. - Vol. 109. - P. 107 - 116.
52. Erickson J.T., Mayer C., Jawa A., Ling L., Olson Jr E.B., Vidruk E.H., et al. Chemoafferent degeneration and carotid body hypoplasia following chronic hyperoxia in newborn rats // J Physiol. - 1998. - Vol. 509. - P. 519 - 526.
53. Calder N.A., Williams B.A., Smyth J., Boon A.W., Kumar P., Hanson M.A. Absence of ventilatory responses to alternating breaths of mild hypoxia and air in infants who have had bronchopulmonary dysplasia: implications for the risk of sudden infant death // Pediatr Res. - 1994. - Vol. 35. - P. 677 - 681.
54. Katz-Salamon M., Jonsson B., Lagercrantz H. Blunted peripheral chemoreceptor response to hyperoxia in a group of infants with bronchopulmonary dysplasia // Pediatr Pulmonol. - 1995. - Vol. 20. - P. 101 - 106.
55. Katz-Salamon M., Lagercrantz H. Hypoxic ventilatory defence in very preterm graduates - attenuation after long oxygen treatment // Arch Dis Child. - 1994. - Vol. 70. - P. 90 - 95.
56. Poets C.F., Stebbens V.A., Richard D., Southall D.P. Prolonged episodes of hypoxemia in preterm infants undetectable by cardiorespiratory monitors // Pediatrics. - 1995. - Vol. 95. - P. 860 - 863.
57. Glotzbach S.F., Tansey P.A., Baldwin R.B., Ariagno R.L. Periodic breathing in preterm infants: influence of bronchopulmonary dysplasia and theophylline // Pediatr Pulmonol. - 1989. - Vol. 7. - P. 78 - 81.
58. Werthamer J., Brown E.R., Neff R.K., Taeush H.W. Sudden infant death syndrome in infants with bronchopulmonary dysplasia // Pediatrics. - 1982. - Vol. 69. - P. 301 - 304.
59. Haddad G.G., Leistner H.L., Epstein R.A., Epstein M.A.F., Grodin W.K., Mellins R.B. CO2-induced changes in ventilation and ventilatory pattern in normal sleeping infants // J Appl Physiol. - 1980. - Vol. 48. - P. 684 - 688.
60. McCulloch K., Brouillette R.T., Guzzetta A.J., Hunt C.E. Arousal responses in near-miss sudden infant death syndrome and in normal infants // J. Pediatr. - 1982. - Vol. 101. - P. 911 - 917.
61. van der Hal A.L., Rodriguez A.M., Sargent C.W., Platzker A.C.G., Keens T.G. Hypoxic and hypercapneic arousal responses and prediction of subsequent apnea in apnea of infancy // Pediatrics. - 1985. - Vol. 75. - P. 848 - 854.
62. Garg M., Kurzner S.I., Bautista D.B., Keens T.G. Hypoxic arousal responses in infants with bronchopul-monary dysplasia // Pediatrics. -1988. - Vol. 82. - P. 59 - 63.
63. Di Fiore J.M., Arko M.K., Miller M.J., Krauss A., Betkerur A., Zadell A., Kenney S.R., Martin R.J. Cardiorespiratory events in preterm infants referred for apnea monitoring studies // Pediatrics. - 2001. - Vol. 108. - P. 1304 - 1308.
64. Garg M., Kurzner S.I., Bautista D.B., et al. Clinically unsuspected hypoxia during sleep and feeding in infants with bronchopulmonary dysplasia // Pediatrics. - 1988. - Vol. 81. - P. 635.
65. Loughlin G.M., Carroll J.L. Sleep and respiratory disease in children. In: Principles and practice of sleep medicine in the child / Ferber R., Kryger M. ed. Philadelphia, Pa:WB Saunders Co., 1995. - P. 217 - 230.
66. Loughin G.M., Allen R.P., Pyzik P. Sleep related hypoxemia in children with bronchopulmonary dysplasia (BPD) and adequate oxygen saturation awake // Sleep Res. - 1987. - Vol. 16. - P. 486.
67. Gaultier C., Praud J.P., Clement A., et al. Respiration during sleep in children with COPD // Chest. - 1985. - Vol. 87. - P. 168.
68. Nishino T. Physiological and pathophysiological implications of upper airway reflexes in humans // Jpn J Physiol. - 2000. - Vol. 50. - P. 3 - 14.
69. Sasaki C.T. Development of laryngeal function: etiologic significance in the sudden infant death syndrome // Laryngoscope. - 1979. - Vol. 89. - P. 1964 - 1982.
70. Wennergren G., Hertzberg T., Milerad J., Bjure J., Lagercrantz H. Hypoxia reinforces laryngeal reflex bradycardia in infants // Acta Paediatr Scand. - 1989. - Vol. 78. - P. 11 - 17.
71. Erenberg A., Leff R.D., Haack D.G., Mosdell K.W., Hicks G.M., Wynne B.A., Caffeine Study Group. Caffeine citrate for the treatment of apnea of prematurity: a double-blind placebo-controlled study // Pharmacotherapy. - 2000. - Vol. 20. - P. 644-652.
72. Poets C., Darraj S., Bohnhorst B. Effect of doxapram on episodes of apnoea, bradycardia and hypoxaemia in preterm infants // Biol Neonate. - 1999. - Vol. 76. - P. 207 - 213.
73. Barrington K.J., Finer N.N., Peters K.L., Barton J. Physiologic effects of doxapram in idiopathic apnea of prematurity // J Pediatr . - 1986. - Vol. 108. - P. 125 - 129.
74. Maillard C., Boutroy M-J., Fresson J., Barbe F., Hascoet J-M. QT interval lengthening in premature infants treated with doxapram // Clin Pharmacol Ther. - 2001. - Vol. 70. - P. 540 - 545.
75. Hayakawa F., Hakamada S., Kuno K, Nakashima T., Miyachi Y. Doxapram in the treatment of idiopathic apnea of prematurity: desirable dosage and serum concentrations // J Pediatr . - 1986. - Vol. 109. - P. 138 - 140.
76. Hoecker С., Nelle M., Poeschl J., Beedgen B., Linderkamp O. Caffeine Impairs Cerebral and Intestinal Blood Flow Velocity in Preterm Infants // Pediatrics. - 2002. - Vol. 109. - P. 784-787.
