Бесплатная консультация
Онлайн скорая помощь

Консультируют врачи 03.ru
Скорая Помощь Онлайн.

Ваше Имя:

Ваш Email:

Раздел:

Текст вопроса
Captcha
Введите цифры слева
Журнал "Интенсивная терапия" » Журнал » N1 - 2006 » От локального воспаления к системному: выход на новые представления патогенеза критических состояний и перспективы терапии
  • 0
  • 3500
10.08.2012

От локального воспаления к системному: выход на новые представления патогенеза критических состояний и перспективы терапии

Руднов В.А.

 

Заведующий кафедрой анестезиологии и реаниматологии УГМА, Екатеринбург

 

 

Notae vero inflammationis sunt quator, rubor

et tumor, cum calore et dolore

Cornelius Celsus

 

Резюме

 

В работе отражена эволюция взглядов на природу воспаления. Сформулированы современные представления о системной воспалительной реакции. Показана роль СВР в генезе полиорганной недостаточности. Расшифровка процесса СВ явилась побудительным мотивом для разработки новых направлений терапии. В реализации данного направления доказана эффективность использования активированного протеина С, стресс-доз гидрокортизона, протективной вентиляции лёгких. Дальнейшая разработка проблемы должна быть направлена на определение маркеров СВ, обладающих наибольшей информационной ценностью в плане диагностики синдрома, определения тяжести состояния, ответа на проводимую терапию и исхода.

 

Воспаление - одна из древнейших типовых защитных реакций на местное повреждение, присущая млекопитающим; его классические внешние признаки известны с античных времён.

Эволюция взглядов на природу воспаления на протяжении всей истории человеческого общества во многом является отражением развития фундаментальных общебиологических представлений реакции организма на повреждение.

И.И. Мечников (1883), по сути дела был, первым, кто заложил основы научной разработки проблемы воспаления, определив его как протективную концентрацию фагоцитов в зоне альтерации [2].

Технологическая революция, бурное развитие молекулярной биологии, иммунологии, биохимии, генетики создали фундаментальные предпосылки для существенного углубления знаний по ключевым медицинским проблемам. Обобщение огромного количества новых данных позволило выйти на качественно иной уровень понимания воспаления как общепатологического процесса, лежащего, в том числе, и в основе патогенеза многих критических состояний, включая сепсис, тяжёлую ожоговую и механическую травму, некротизирующий панкреатит и др.

Основное содержание современных представлений о воспалении можно свести к следующим положениям:

- Классические признаки локального воспаления : гиперемия, локальное повышение температуры, отёк, боль, связаны с морфо-функциональной перестройкой эндотелиоцитов посткапиллярных венул, коагуляцией в них крови, адгезией и трансэндотелиальной миграцией лейкоцитов, активацией комплемента, кининогенезом, вазодилятацией артериол, дегрануляцией мастоцитов [5, 9] .

- Особое место среди медиаторов воспаления занимает цитокиновая сеть, контролирующая процессы реализации иммунной и воспалительной реактивности. Основными продуцентами цитокинов является Т-клетки и активированные макрофаги, а также, в той или иной степени, другие виды лейкоцитов, эндотелиоциты посткапиллярных венул, тромбоциты и различные типы стромальных клеток [3, 6]. Цитокины приоритетно действуют в очаге воспаления и на территории реагирующих лимфоидных органов, выполняя в итоге ряд защитных функций.

- Малые количества медиаторов способны активировать макрофаги, тромбоциты, выброс из эндотелия молекул адгезии, продукцию гормона роста. Развивающаяся острофазовая реакция контролируется провоспалительными медиаторами - интерлейкинами: IL-1, IL-6, IL-8, фактором некроза опухоли-TNF, а также их эндогенными антагонистами, такими как IL-4, IL-10, IL-13, растворимыми рецепторами к TNF и др., получившими название антивоспалительных медиаторов. За счет поддержания баланса взаимоотношений между про- и антивоспалительными медиаторами, в нормальных условиях, создаются предпосылки для заживления ран, уничтожения патогенных микроорганизмов, поддержания гомеостаза. К системным адаптационным изменениям при остром воспалении можно отнести стрессорную реактивность нейроэндокринной системы; лихорадку; выход нейтрофилов в циркуляцию из сосудистого и костномозгового депо; усиление лейкоцитопоэза в костном мозге; гиперпродукция белков острой фазы в печени; развитие генерализованных форм иммунного ответа [2-4].

- При выраженном локальном воспалении или несостоятельности механизмов, ограничивающих его течение некоторые из цитокинов: TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, TGF-b, INF-g могут проникать в системную циркуляцию, оказывая длиннодистантные эффекты. В случае неспособности регулирующих систем к поддержанию гомеостаза, деструктивные эффекты цитокинов и других медиаторов начинают доминировать, что приводит к нарушению проницаемости и функции эндотелия капилляров, запуску синдрома ДВС, формированию отдаленных очагов системного воспаления, развитию органной дисфункции.

- Накопление провоспалительных цитокинов в крови и реализацию их дистантных эффектов(на удалении от первичного очага повреждения) рассматривают с позиции синдрома системного воспалительного ответа - systemic inflammatory response syndrome (SIRS) [9]. Так концентрация отдельных провоспалительных цитокинов в крови в норме обычно не превышает 5-20 пкг/мл, а при развитии SIRS может возрастать в 5-10 и более раз [11, 13, 15].

Очевидно то, что характер повреждения может, в некоторых случаях, приобретать системный характер, и это обстоятельство в корне меняет суть воспалительного процесса в целом.

По мнению В.А. Черешнева и соавт.[1,6] принципиальные отличия системного от "классического" воспаления выражаются в развитии ответа на системную альтерацию, а провоспалительные механизмы в этом случае теряют свою протективную основу по локализации факторов повреждения, и сами становятся главной движущей силой патологического процесса.

 

Терминология и клинико-лабораторные критерии системного воспаления

SIRS - systemic inflammatory response syndrome в буквальном переводе - синдром системного воспалительного ответа. И в первых публикациях 90-х годов в России авторы использовали различные варианты перевода. В ноябре 2001 года в Москве на междисциплинарной конференции по сепсису между отечественными специалистами был достигнут консенсус в отношении использования русскоязычного варианта SIRS - "синдром системной воспалительной реакции" как более точно отражающего суть происходящих изменений при данном патологическом процессе.

Примечательно, что формализация представлений о природе воспаления в виде SIRS произошла в определённой степени случайно и, первоначально связана попыткой более точного определения группы больных с сепсисом при проведении клинических испытаний, когда появилось понятие сепсис-синдрома [9]. Следующий шаг был определяющим - согласительная конференция 1991года American College Chest Physicians\ Society Critical Care Medicine, задачей которой была разработка определения сепсиса, оттолкнувшись от фундаментальных разработок в области воспаления, сформулировала понятие SIRS, подчеркнув его неспецифичность. Сами критерии синдрома по свидетельству J.Marshall увидели свет позднее [19].

Диагностика SIRS базируется на основании регистрации, по крайней мере, двух из четырёх клинико-лабораторных параметров:

1) температура > 38o C или < 36о С; 2) ЧСС > 90 ударов/мин; 3) ЧД > 20 дыхательных движений/мин или РаСО2 < 32 мм рт ст; 4) лейкоциты периферической крови > 12х109/л или < 4х109/л или число палочкоядерных форм более 10 [9].

Предложения по внедрению в клиническую практику критериев SIRS сразу обрели как сторонников, так и оппонентов.

Главные аргументы в пользу правомочности данных критериев заключались в том, что с их помощью можно с высокой чувствительностью выделить популяцию пациентов с риском развития органной дисфункции и неблагоприятным исходом, определить показания для госпитализации в ОРИТ, оценить ответ на лечение [3, 8, 9, 17, 18]

В свою очередь, возражения скептиков были основаны на низкой специфичности критериев SIRS, в результате чего, по их мнению, клиническая польза может существенно снижаться. Некоторые из критиков были весьма ироничны и агрессивны, утверждая о возможности развитии SIRS при занятиях спортом или во время секса [16].

Возникшее противостояние ничуть не удивляет. Вспомним, что и признаки локального воспаления, сформулированные Цельсом, несмотря на то, что они достаточно легки для восприятия, не были приняты его современниками, а получили признание только в эпоху Возрождения [18]. Трудно не согласиться с тем, что выделить точные, чёткие и доступные для широкой практики критерии СВ значительно труднее.

Между тем, с нашей точки зрения, вступая в дискуссию, не следует терять чувства прагматизма, абстрагируясь от конкретных клинических ситуаций, связанных с инфекцией, термической или механической травмой, т.е. с повреждением.

Доказательством необходимости и полезности выделения SIRS служат уже сотни публикаций в авторитетных журналах, в которых авторы используют его критерии [18, 20].

Низкая специфичность критериев SIRS послужила побудительным мотивом для разработки подходов дифференциальной диагностики инфекционного и неинфекционного генеза синдрома. В этом отношении наиболее хорошие аттестации на сегодняшний день получил прокальцитонин [31].

 

Системная воспалительная реакция и органная дисфункция

Становление анестезиологии и реаниматологии как самостоятельной специальности и организация отделений реанимации позволили повысить выживаемость в остром периоде критических состояний. Оборотной стороной, казалось бы, благоприятной тенденции явилось увеличение популяции больных, имеющих полиорганную дисфункцию (ПОД), которая сегодня является главной причиной гибели пациентов в ОРИТ. Оказалось, что в генезе ПОД, вне зависимости от агрессивного фактора, ведущую роль играет СВР.

С позиций современных знаний, патогенез органной дисфункции включает 10 последовательных шагов [18].

1. Активация системного воспаления

Синдром СВР формируется на фоне микробной инвазии, шока любой природы, феномена ишемии\реперфузии, массивного тканевого повреждения, транслокации бактерий из кишечника.

 

2. Активация инициирующих факторов

В качестве системных активирующих факторов выступают коагуляционные протеины, тромбоциты, тучные клетки, системы контактной активации(продукция брадикинина) и активации комплемента.

 

3. Изменения в системе микроциркуляции

Вазодилатация и повышение сосудистой проницаемости. При локальном воспалении цель данных изменений - способствовать проникновению фагоцитов к месту повреждения. В случае активации СВ наблюдается снижение системного сосудистого тонуса и повреждение эндотелия сосудов на дистанции от первичного очага.

 

4. Продукция хемокинов и хемоаттрактантов

Главными эффектами хемокинов и хемоаттрактантов являются маргинация нейтрофилов, освобождение провоспалительных цитокинов (TNF-a; IL-1; IL-6) из моноцитов, лимфоцитов и некоторых других клеточных популяций и, возможно, активируют противовоспалительный ответ.

 

5. Маргинация ("прилипание") нейтрофилов к эндотелию

При локальном воспалении хемоаттрактантный градиент ориентирует нейтрофилы в центр очага повреждения, тогда как при развитии СВ активированные нейтрофилы диффузно инфильтрируют периваскулярные пространства в различных органах и тканях.

 

6. Системная активация моноцитов\макрофагов

 

7. Повреждение микроциркуляторного русла

Запуск СВ сопровождается активацией процессов свободно-радикального окисления и повреждением эндотелия с локальной активацией тромбоцитов в месте повреждения.

 

8. Нарушения тканевой перфузии

В силу эндотелиального повреждения, снижения перфузии и микротромбозов в некоторых зонах микроциркуляции кровоток может полностью останавливаться.

 

9. Фокальные некрозы

Полная остановка кровотока в отдельных отделах микроциркуляторного русла является причиной появления локальных некрозов. Особенно уязвимыми оказываются органы спланхнического бассейна.

 

10. Повторная активация факторов инициирующих воспаление

Тканевые некрозы, возникшие вследствие СВ, в свою очередь, являются стимулами для его повторной активации. Процесс СВ становится аутокаталитическим, поддерживающим сам себя даже в условиях радикальной санации инфекционного очага или остановки кровотечения, устранения другого первичного повреждающего фактора.

 

Подходы к терапии системного воспаления: крах старых надежд, настоящие возможности и новые перспективы

Расшифровка процесса СВ явилась побудительным мотивом для разработки новых направлений терапии, в частности, создания высокоспецифичных препаратов, лимитирующих деструктивные эффекты медиаторов. Речь идёт о моноклональных антителах к ключевым провоспалительным цитокинам, их рекомбинантных рецепторных антагонистах и растворимых рецепторов.

На настоящий момент проведены клинические испытания эффективности следующих из них: моноклональных антител к TNF-a и фактору активации тромбоцитов, рецепторного антагониста IL-1 и растворимых рецепторов к TNF p55\p75. Результаты оказались разочаровывающими - значимого клинического эффекта не было установлено [20-22]. Более того, была продемонстрирована более высокая летальность у пациентов с септическим шоком при применении одного из антагонистов TNF [32]. По-видимому, роль этого цитокина в борьбе с СВ инфекционной природы остаётся недостаточно хорошо понятой, доказательством чему служит возникновение инфекционных осложнений у пациентов с ревматоидным артритом, получавших анти-TNF [33].

В дальнейшем, обнадёживающие результаты для пациентов с СВ инфекционного генеза были получены при использовании ЛС, имеющих несколько мишеней для контроля прогрессирования системного воспаления. В последние годы убедительные доказательства эффективности появились в отношении стресс-доз гидрокортизона при септическом шоке и активированного протеина С (АПС) при тяжёлом сепсисе [23-24].

Одна из особенностей иммунокомпетентных клеток - наличие рецепторов с высоким аффинитетом к ГКС. Установлено, что антивоспалительный эффект ГКС проявляют в супрафизиологических дозах. Можно выделить следующие механизмы, реализующие противовоспалительное действие ГКС:

- Ингибиция продукции IL-12 макрофагами и моноцитами, главного фактора, отвечающего за дифференцировку и баланс лимфоцитов в направлении Th1\Th2;

- Торможение продукции и активности провоспалительных цитокинов(IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, IFN-g, TNF-a), хемокинов, эйказаноидов, брадикинина, молекул адгезии;

- Ограничением активности ядерного фактора (NF-kB);

- Стимуляция синтеза антивоспалительных цитокинов и факторов (IL-1ra, растворимый рецептор TNF, IL-10, TGF-b);

- Торможение образования циклооксигеназы-2, индуцибельной NO-синтетазы (iNO);

- Активация синтеза липокортина, ограничивающего продукцию лейкотриенов и фосфолипазы А2.

Таким образом, продемонстрированная эффективность гидрокортизона при СШ может быть связана c ограничением системного воспаления посредством усиления естественных компенсаторных механизмов макроорганизма в ответ на возникший эндогенный "медиаторный взрыв". Подчеркнём, что позитивные клинические эффекты доказаны только для гидрокортизона в дозах 200-300 мг\сутки, и только для пациентов с СШ и относительной надпочечниковой недостаточностью.

АПС подавляет воспаление, обусловленное тромбиновым механизмом, ингибирует адгезию лейкоцитов к эндотелию и активацию ингибиторов фибринолиза, предотвращая генерализацию процесса коагуляции и, что принципиально важно либерацию провоспатилительных цитокинов из макрофагов и эндотелия.

Постепенно нарастает доказательная база и для внутривенных иммуноглобулинов, содержащих комбинацию IgG и IgM (Пентаглобин), одной из точек приложения которых является нейтрализация провоспалительных цитокинов.

С позиций влияния на процесс системного воспаления стало рассматриваться и действие инфузионных сред, антибиотиков, препаратов для парентерального питания и даже ИВЛ.

В последние несколько лет сформулирована концепция ещё одного патологического синдрома - Transfusion related acute lung injury (TRALI), связанного с трансфузией компонентов крови. Возникающее лёгочное повреждение обусловлено воздействием освободившихся из лейкоцитов в процессе заготовки и хранения IL-6, IL-8, TNF и лизофосфатидилхолина. Стимуляция воспалительной реакции ведёт к повышению проницаемости альвеоло-капиллярной мембраны и накоплению жидкости в интерстиции [39]. В противоположность компонентам крови, искусственные коллоиды не обладали подобным эффектом. Более того, некоторые из них оказывали обратное воздействие. В наибольшей степени противовоспалительное действие было присуще гидроксиэтилкрахмалам с молекулярной массой 130 000 дальтон и числом замещения - 0,4 и 3 - 7,5% раствору NaCl [34-36].

Установлена возможность стимуляции цитокиногенеза лёгочными макрофагами с последующим их проникновением в системный кровоток при проведении высокообъёмной ИВЛ (ДО=12мл\кг) и отсутствие данного феномена при респираторной поддержке с ограничением по объёму - ДО=6мл\кг [38].

Весьма интересные сведения появились в отношении статинов. Доказана их способность ослаблять адгезию лейкоцитов к эндотелию, снижать содержание IL-1, TNF, IL-6 и экспрессию Toll-like рецепторов (TLR). Впечатляющие результаты были получены при анализе исходов у пациентов с сепсисом и бактериемией, принимавших и не принимавших статины. Летальность на фоне терапии статинами составила 1,8% против 23,1% в контрольной группе (р=0,002). Более высокая выживаемость при приёме статинов регистрировалась у больных, перенесших пересадку сердца или лёгких [29].

Новые перспективы открываются в связи с разработкой группы лекарственных средств, блокирующих механизмы внутриклеточной передачи сигналов, направленных на активацию синтеза провоспалительных медиаторов. Обнадёживающими выглядят первые результаты экспериментальных исследований по препарату ТАК-242, подавляющему продукцию цитокинов, опосредованную через TLR-4; этакриновой кислоте и этилпирувату, блокирующих активацию ядерного фактора NF-kB [25-27, 30].

 

Заключение

К настоящему этапу развития фундаментальной и клинической медицины всё большую популярность набирает концепция синдрома системной воспалительной реакции, определяющая течение многих критических состояний, включая механическую и термическую травму, сепсис и ишемические повреждения. Технологический прогресс и активные научные изыскания способствуют открытию новых субстанций и новых механизмов реализации СВР. Между тем, оказавшись в микрокосмосе мельчайших частиц и молекул на длительном и бесконечном пути познания, сделать выбор и определить направление оптимального воздействия ещё труднее. Существование трудностей связано с неизвестностью истинного клинического значения отдельных медиаторов и выбором оптимальной мишени воздействия. Становится всё более очевидным, что в "разговор клеток между" собой посредством гистогормонов могут вмешиваться и известные, используемые по другим показаниям, ЛС (плазмозаменители, компоненты крови, иммуноглобулины, липидные эмульсии, некоторые аминокислоты, антибиотики, ГКС и целый ряд др.). Имеют ли их эффекты реальное клиническое значение?

С практической точки зрения, прежде всего, требуются поиски ответа на следующие вопросы:

1. Кому из пациентов требуется целенаправленное вмешательство в процесс СВ, поскольку у части критических больных он регрессирует самостоятельно после устранения причины и проведения стандартной поддерживающей терапии?

2. Системное воспаление - динамичный патологический процесс. На что должно быть направлено воздействие у конкретного больного в определённый момент времени - на ограничение гипервоспаления или ликвидацию иммунного паралича, и как это установить?

3. Какой препарат или метод воздействия на восстановление баланса в системе воспаление\антивоспаление является оптимальным?

 

Литература

1. Гусев Е.Ю., Осипенко А.В. Иммунология системного воспаления. Иммунология Урала. 2001; 1: 4-8.

 

2. Маянский А.Н. Современная эволюция идеи И.И. Мечникова о внутрисосудистом воспалении. Иммунология 1995; 4: 8-15.

 

3. Руднов В.А. Пути оптимизации диагностики, прогноза и интенсивной терапии сепсиса с органной дисфункцией [автореф. диссертации]. Екатеринбург; 1995.

 

4. Салахов И. М., Ипатов А. И., Конев Ю. В., Яковлев М. Ю. Современные аспекты патогенеза эндотоксического шока. Успехи соврем. Биологии 1998; 118: 33-50.

 

5. Черешнев В.А., Юшков Б.Г. Патофизиология: Учебник. - М.: Вече, 2000. - 704 с.

 

6. Черешнев В.А., Гусев Е.Ю. Системное воспаление как иммунопатобиологический феномен. Цитокины и воспаление 2002; Т.1(2): 17.

 

7. Шабунина Н.Р., Юрченко Л.Н., Медвинский И.Д. Морфологические эквиваленты синдрома системного воспалительного ответа на модели гестоза. Вестник интенсивной терапии 2000; 2: 58-61.

 

8. Beal A.L., Cerra F.B. Multiple organ failure syndrome in the 1990s: Systemic inflammatory response and organ dysfunction. JAMA 1999; 279: 226-280.

 

9. Bone R.C. Toward an Epidemiology and Natural History of SIRS. JAMA 1992; 268: 3452 - 3455.

 

10. Bone R.C. Sir Isaac Newton, sepsis, SIRS, and CARS. Crit. Care Med. 1996; 245:1125-1128.

 

11. Bone R.С. Toward a theory regarding the pathogenesis of the systemic inflammatory response syndrome: what we do and do not know about cytokine regulation. Critical Care Medicine1996; 24: 163-72.

 

12. Livingston D., Detch E. Multiple organ failure: a common problem in surgical intensive care unit patients. Ann. Med. 1995;27:13-20.

 

13. Mainous M., Ertel W., Chaudary I. The gut: a cytokine - generating organ in systemic inflammation. Shock. 1995; 4: 193-209.

 

14. Martinez K., Perez J.L., Agudo O., et al. Molecular mediators and Multiple Organ Dysfunction syndrome in the Septic Patient. Intensive Care Med. 1997; 23 (Suppl. 1.):. 74-79.

 

15. Rodrigez M., Santolaria F., Jarque A. et al. Prognostic value of cytokines in SIRS general medical patients. Cytokine 2001; 15: 232-236.

 

16. Vincent J.L. Dear SIRS, I'm sorry to say that I'don't like you. Crit Care Med 1997; 25:372-374.

 

17. Dellinger R.P., Bone R.C. To SIRS with love. Crit Care Med 1998; 26:178-179.

 

18. Deitch E.A., Vincent J.-l.., Windsor A. Sepsis and multiple organ dysfunction: a multidisciplinary approach. W.B.Saunders; 2002.

 

19. Marshall J.R., Aarts M.A. From Celsus to Galen to Bone: the illnesses, syndromes and diseases of acute inflammation. Year of Intensive Care and Emergency Medicine 2001;3-12.

 

20. Abraham E., Wunderink R., Silverman H. et al. Efficacy and safety of monoclonal antibody to human tumor necrosis factor in patients with sepsis syndrome. JAMA 1995;273:934-941.

 

21. Cohen J. Carlet J: INTERSEPT: an international, multicenter, placebo-controlled trial of monoclonal antibody to human TNF in patients with sepsis. Crit Care Med 1996;24:1431-1440.

 

22. Fisher C., Dhainaut J., Opal S. et al. Recombinant human IL-1receptor antagonist in the treatment of patients with sepsis syndrome. JAMA 1994; 271: 1636 -1843.

 

23. Annane D., Sebille V., Charpentier C. et al. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA 2002; 288: 862 - 871.

 

24. Bernard G.R., Vincent J.L., Laterre P.-F., et al. PROWESS study group efficacy and safety of recombinant human activated protein C for treatment severe sepsis. N Engl J Med 2001;344: 699 -709.

 

25. Zanozzi-Cavazzoni S., Goldfarb R., Dellinger R.Ph. er al. A cytokine production inhibitior(TAK-242) improves cardiovascular performance and increases survival in a porcine model of gram-negative sepsis. Crit Care Med 2004;32,╧12(suppl.):A59.

 

26. Masayuki I., Sunamoto M., Marsunaga N. et al. TAK-242 suppress toll-like receptor- 4 mediated cytokines production and protects mice from E.coli - induced lethality. Crit Care Med 2004;32,╧12(suppl.):A58.

 

27. Han Y., Englert J., Yang R. et al. Ethyl pyruvate inhibits NF-KB dependent signal-ing by targeting p65. Crit Care Med 2004;32,╧12(suppl.):A 60.

 

28. Gibot S., Levy B. TREMs: a multifaceted family of immunoreceptors. Yearbook of intensive care and emergency medicine. Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2005; 385-394.

 

29. Kruger P., Kostner K., Venkatesh B. Statins in critical illness. Yearbook of intensive care and emergency medicine. Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2005; 477-490.

 

30.Li J., Song M., Zuo Y. et al. Etacrynic acid inhibits LPS-stimulated cytokine expression in RAW264.7 cells. Crit Care Med 2004;32, ╧12 (suppl.):A 487.

 

31. Сhrist-Crain M., MullerB. Procalcitonin on the dusty way to holy grail: a progress report. Yearbook of intensive care and emergency medicine. Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2005;461-476.

 

32. Fisher CJ, Slotman GJ, Opal S. Treatment of septic shock with tumor necrosis factor receptor:Fc fusion protein. N Engl J Med1996;334:1697-1702.

 

33. Keane J., Gerson S., Wise RP Tuberculosis associated with inflixima, atumor necrosis factora-neutralizing agent. N Engl J Med 2001;345:1098 -1104.

 

34. StaudenmayerK.L.,MaierR.,Jelasis S., BulgerE. Hypertonic saline modulate innate immunity in a model systemic inflammation. Shock 2005; 23:459-463.

 

35. Boldt J. Does volume remplacement influence inflammatory response and endothelial injury? Yea book of Intensive Care and Emergency Medicine 2004; p.705-713.

 

36. Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers. Human albumin administration in critically ill patients: systemic review of randomised controlled trials. BMJ 1998;317:235-240.

 

37. Guidelines for the use of fresh-frozen plasma cryoprecipitate and cryosupernatant. British Society Haematology 2004; 126: 11-28.

 

38. Ranieri V.M., Suter P.M., Tortorella C., et al. Effect of mechanical ventilation on inflammatory mediators in patients with acute respiratory distress syndrome: a randomized controlled trial. JAMA 1999;282:54-61

 

39. Toy P., Popovsky M.A., AbrahamE. et al. Transfusion-related acute lung injury: definition and rewew. Crit Care Med 2005;33:721-726.

  • 0
Читайте также:
Информация
Посетители, находящиеся в группе Гости, не могут оставлять комментарии к данной публикации.