М.Б. Ярустовский
НЦССХ им.А.Н. Бакулева РАМН, Москва
Резюме
Выполнена аналитическая оценка эффективности методов внепочечного очищения крови у пациентов с тяжёлым сепсисом и шоком. Установлено, что экстракорпоральное очищение крови в виде гемофильтрации и гемадсорбции на полимиксине используется в арсенале комплексной интенсивной терапии инфекционно-септических осложнений. Эти методы позволяют воздействовать на патогенетические механизмы развития и прогрессирования синдрома системного воспалительного ответа и сепсиса, а также предупреждать возникновение тяжелых, а порой и фатальных осложнений синдрома полиорганной недостаточности. Необходима конкретизация показаний для их применения у пациентов с сепсисом и полиорганным синдромом.
В начале нового тысячелетия сепсис по-прежнему остается одной из самых актуальных проблем современной медицины в силу неуклонной тенденции к росту заболеваемости и стабильно высокой летальности пациентов (от 30 до 70%) в палатах интенсивной терапии, несмотря на то, что экстенсивные исследования во многих странах мира проводятся уже более 20 лет [1]. В течение последних лет количество случаев сепсиса во всем мире значимо возросло, что связано с увеличением количества применяемых инвазивных диагностических и лечебных процедур, применением иммуносупрессоров, а также старением населения [2]. Реальная эпидемиология сепсиса в России и других цивилизованных странах мира достоверно неизвестна, поскольку имеющиеся данные разноречивы и зависят от критериев включения и методов анализа [3]. В США ежегодно сепсис диагностируется более чем у 750 тысяч пациентов в год (т.е. более чем 2000 случаев ежедневно, с предполагаемым ежегодным ростом до 1,5%), причем тяжелый сепсис встречается у 300 тысяч больных, а септический шок у 200000 [4]. Следует отметить, что стоимость лечения одного пациента с тяжелым сепсисом в США составляет $22 100 [5].
Martin с соавт., используя национальную базу данных США, выявили более 10,3 миллионов случаев сепсиса среди 750 миллионов госпитализированных пациентов за 22-летний период и показали возрастание частоты встречаемости патологии с 82,7 в 1979 году до 240,4 случаев на 100 000 населения в 2000 году [6]. На основании весьма демонстративных эпидемиологических исследований, законченных совсем недавно в ряде стран Западной Европы было выявлено, что частота сепсиса составляет до 100 случаев на 100 000 населения. Так, на основании законченного в 2003 году в Европе исследования EPISEPSIS было выявлено, что частота сепсиса в индустриально развитых странах составляет 50-100 случаев на 100 000 населения [7]. Проведенное в Финляндии исследование "Finnsepsis study" показало, что частота сепсиса среди взрослого населения этой страны несколько меньше - 38 случаев на 100 000 жителей [8]. По результатам национального мультицентрового исследования Германии частота встречаемости сепсиса среди взрослого населения соответствовала 76-110 случаев на 100 000 жителей [9]. Интересную работу опубликовали в 2003 году G. Martin с коллегами [6], в которой были приведены данные о достоверном росте встречаемости сепсиса в США с 82,7 случаев в 1979 году до 240.4 - в 2000 году на 100000 населения, причем этот рост наблюдался как среди женской, так и среди мужской популяции жителей страны. К сожалению, подобных исследований в России проведено до настоящего времени не проводилось, хотя их потребность не вызывает никаких сомнений, прежде всего для организации, финансировании и планировании охраны здоровья населения страны.
В 70-80-е годы прошлого века патогенез сепсиса связывали лишь с избыточным выбросом локально выделяемых провоспалительных медиаторов (TNF-a, IL-1, 6, 8 и др..), ответственных за возникновение синдрома системного воспалительного ответа, поскольку цитокины обладают повреждающим эффектом и их введение в кровоток приводило к развитию септического синдрома [10]. Однако было доказано [11], что противовоспалительные медиаторы также играют важную роль в патогенезе сепсиса, так как они усиливают физиологическую систему обратной связи и вызывают состояние иммунопаралича или гипореактивности клеток, возникшее в результате развития компенсаторного противовоспалительного реактивного синдрома. Сложность ситуации усугубляется тем, что отдельные цитокины могут обладать как про- так и противовоспалительным эффектом. Таким образом, септический синдром, видимо, отражает нарушение баланса про- и противовоспалительных медиаторов, что и обуславливает развитие состояния иммунодисрегуляции [12].
Согласно "пиковой" теории Claudio Ronco [13] медиаторы воспаления могут находиться в избыточном количестве в одном бассейне, но в разное время - так называемые "теория секвенциальных пиков" или - в разных бассейнах, но одновременно - "теория параллельных пиков". В этой связи, можно предположить, что при избыточном содержании про- и противовоспалительном цитокинов будут реализовываться качественно различные состояния: гипервоспаление или иммуносупрессия, при которых, соответственно показаны разные виды терапии. Однако, поскольку до настоящего времени пока невозможно идентифицировать соответствующие состояния, терапия, направленная на оба процесса, может стать единственным и оптимальным решением и существенно помочь в восстановлении гомеостаза. К настоящему времени исследователи различных стран мира накопили большой объем сведений и знаний о различных патогенетических механизмах и путях, участвующих в развитии сепсиса. Между тем, оказалось достаточно сложным разработать специфическую терапию этого синдрома, кроме дренирования очага инфекции и назначения адекватной антибактериальной терапии. Для поддержания жизни больного, предотвращения и устранения органной дисфункции необходимо проведение целенаправленной интенсивной терапии (ИТ), в арсенал которой сегодня входит целый ряд новых методов комплексного лечения инфекционно-септических осложнений [2]. Это респираторная поддержка, с использованием "малых" дыхательных объемов (до 6 мл/кг), тщательный контроль за уровнем гликемии (оптимальным является уровень до 6,1 ммоль/л), иприменение малых доз кортикостероидов (добавление гидрокортизона до 300 мг/сут), использование активированного протеина С (24 мкг/кг/ч в течение 96 часов), иммунозаместительной терапии (Пентаглобин 5 мл/кг/сут, в течение 3 суток), ингибиторов протонной помпы, с целью профилактики возникновения стресс язв верхних отделов желудочно-кишечного тракта, а также применение методов экстракорпоральной терапии, месту и, целесообразности применения которой, посвящена настоящая статья. Однако, несмотря на то, что применение новых комплексных методик лечения сепсиса дает основание для оптимизма, они не воздействуют на специфические мишени и действие их носит общий или неспецифический характер. Целевые подходы до настоящего времени оказались безрезультатными, вероятно, из-за расхождения между временем биологического и клинического проявления симптомов. Потенциально эффективные методы лечения сепсиса не дадут желаемого результата, если необоснованно выбрано время их применения. Это объясняет, что наиболее многообещающими являются неспецифические методы лечения, оказывающие глобальное воздействие и которые могут стать лучшими на пути к снижению летальности. Безусловно, к этим неспецифическим методам лечения следует отнести и методики экстракорпорального очищения крови [12].
Что же требуется для обоснованного и более широкого внедрения экстракорпоральных методов в терапию сепсиса и септического шока? Необходимо, прежде всего, разработать гипотезу о мишенях экстракорпорального очищения крови (ЭОК) и привлечь высокоэффективные новейшие технологии. Каковы же возможные биологические молекулы-мишени для ЭОК? Это некоторые системы растворимых медиаторов, принимающих непосредственное участие в генезе септического синдрома: эйкозаноиды, лейкотриены, цитокины, оксиданты, компоненты комплемента и другие потенциально важные олигопептиды и вещества.. Однако неизвестной остается биологическая иерархия этих систем: какая наиболее важная? Какая система является первичным триггером последующего каскада изменений? На каком этапе активируется каждая система? На каких этапах система имеет наибольшую, либо наименьшую клиническую значимость? Какая система поддерживает септическое состояние в тот период, когда вмешательство технически осуществимо? и, наконец, самый важный вопрос: действительно ли эти вещества мишени при сепсисе могут быть удалены с помощью современных технологий ЭОК? Доказано, что большинство из этих молекул-мишеней являются водорастворимыми и значит могут быть успешно удалены с помощью эфферентных методик. Сегодня можно в той или иной степени удалить некоторые, несвязанные с белками, низкомолекулярные медиаторы иммунологической дисфункции (олигопептиды, вазогенные амины, эйкозаноиды и др.). Однако до настоящего времени неясно насколько это удаление оптимально и имеет ли оно клиническую значимость? [14]. Согласно пиковой теории иммунодисрегуляции при сепсисе [13] в основе патогенеза сепсиса лежит аномальный пиковый уровень медиаторов и можно предположить, что при избыточном про- и противовоспалительном состоянии показаны разные виды терапии. Поскольку это пока невозможно с помощью ЭОК, неспецифическая терапия в провоспалительной фазе сепсиса может быть лучшим решением проблемы восстановления гомеостаза [15]. К возможным методам экстракорпоральной терапии у больных с сепсисом следует, прежде всего, отнести различные методики заместительной почечной терапии (ЗПТ), такие как гемофильтрация, высокообъемная гемофильтрация, гемофильтрация с использованием сверх проницаемых (около 100 kDa) мембран и др. Кроме того, не редко в комплексную терапию сепсиса и, особенно, тяжелого сепсиса включают плазмаферез и высокообъемный плазмаферез, а также гемо- и плазмоадсорбцию.
Экспериментальные и клинические исследования, проведенные в последние десятилетия прошлого века, достоверно показали терапевтический потенциал постоянных методов заместительной почечной терапии в случаях развития сепсиса и ОПН [16-17]. Действительно, если посмотреть на молекулярную массу большинства как про - (TNF-a, IL-1b, IL-6, IL-8 и др.), так и противовоспалительных (IL-4, IL-10, IL-13 и др.) цитокинов, то она в большинстве случаев не превышает 12-17 kDa, что указывает на возможность их фильтрации с помощью методов гемофильтрации. Однако, несмотря на то, что в патогенезе сепсиса существенную роль играют "средние" молекулы - цитокины, компоненты комплемента и др. фильтрация их с помощью современных методик экстракорпорального очищения крови весьма ограничена и не имеет серьезной клинической значимости [18]. В то время как адсорбция этих молекул на мембране гемофильтра, особенно впервые часы гемофильтрации (ГФ), весьма значительная [19]. Влияние ГФ на воспалительный ответ достигается преимущественно за счет адсорбции циркулирующих медиаторов воспаления на пористой мембране фильтра. Однако мембраны гемофильтров не предназначены для сорбции и, по мере насыщения пор, эффективность их в удалении цитокинов быстро снижается [18]. Таким образом, следует учитывать, что "почечная доза" ГФ (до 2 л/ч) достаточна для замещения функции почек, но недостаточна для изменения уровня медиаторов воспаления в плазме и не позволяет добиться улучшения показателей дисфункции органов и снижения летальности при сепсисе [20]. Это послужило поводом для принятия решения на первой конференции по применению ПЗПТ отказаться от применения ГФ при сепсисе, за исключением случаев сочетанной тяжелой дисфункции почек [21]. Очевидно, что следует искать более эффективные пути удаления медиаторов воспаления, т.к. ясна их существенная роль в поддержании органной дисфункции [22].
В 2000 году в одном из самых авторитетных медицинских журналов "Lancet" были опубликованы результаты многоцентрового, проспективного рандомизированного исследования, проведенного под руководством Claudio Ronco [23], которые показали существенное повышение выживаемости пациентов с острым почечным повреждением и сепсисом при возрастании дозы заместительной почечной терапии. Авторы статьи доказали, что увеличение интенсивности экстракорпоральной терапии позволяет снизить летальность при тяжелом сепсисе, однако следует подобрать действительно адекватный режим ее проведения. К сожалению, современная интенсивность ЭОК, коммерчески доступные мембраны для него, неадекватны для лечения сепсиса в отсутствии острого почечного повреждения. Если сравнить клиренсы низко- и среднемолекулярных субстанций при различных методах ЭОК, то наиболее высокие значения (более 60 мл/мин) достигаются при использовании высокообъемной гемофильтрации (ВОВВГФ), что делает чрезвычайно привлекательным применение этого метода при комплексной терапии сепсиса.
Экспериментальные и клинические исследования, проведенные на рубеже веков, показали улучшение параметров гемодинамики, на фоне снижения потребности в применении вазопрессоров и адреномиметиков, а также повышение процента выживаемости среди больных с сепсисом, лечившихся ВОВВГФ, что свидетельствует об эффективности данной методики ЭОК [24-25]. Так, исследователи из Бельгии, отметили достоверное повышение СИ к 4 часу терапии ВОВВГФ (с 2,2 до 4,6 л/мин/м2) у 20 пациентов с септическим шоком [26], а также важность в прогнозе терапии сепсиса величины дозы гемофильтрации и времени от постановки диагноза до начала экстракорпорального лечения (среди выживших больных скорость УФ составляла 133 мл/кг/час, а время начала терапии 6,52 часа, тогда как у умерших скорость УФ была 108 мл/кг/час (p= 0,0031) и время начала лечения 13,8 часа после постановки диагноза). C. Ronco с соавт. показали повышение на 28% АДср., на фоне снижения более чем на 50% дозы норадреналина, после 10 часовой процедуры ВОВВГФ у больных с септическим шоком [27]. В другом рандомизированном, контролируемом исследовании [28] было также показано, что ранняя терапия ВОВВГФ позволяла значительно повысить процент выживаемости в группе больных с септическим шоком.
Каковы возможные причины положительного влияния ВОВВГФ при комплексной терапии сепсиса? Во-первых, ВОВВГФ "укорачивает" провоспалительную фазу сепсиса путем фильтрации "несвязанной" части цитокинов, уменьшая тем самым "сопутствующие поражения отдаленных органов и тканей". Во-вторых, применение этой методики ЭОК позволяет уменьшить концентрацию некоторых компонентов крови, отвечающих за "шоковое состояние": эндотелин-I (развитие ЛГ), эндоканнабиноиды (ответственные за вазоплегию), миокард депрессивный фактор (развитие острой сердечной недостаточности). В-третьих, ВОВВГФ уменьшает риск развития иммунопаралича после сепсиса и вторичной инфекции. И, наконец, процедура снижает уровень апоптоза воспалительных клеток за счет фильтрации продуктов Каспазы III и VIII,участвующих в развитии апоптоза воспалительных клеток [29]. ВОВВГФ является методом ЭОК значительно снижающим концентрацию в плазме большинства медиаторов воспаления, обеспечивая тем самым возможность для управления воспалительным ответом. Однако фильтры и мембраны, применяемые для ГФ при лечении ОПН (с их величиной пор и коэффициентами просеивания) мало вероятно будут иметь существенное значение для экстракорпоральной терапии сепсиса [25] у больных без острого почечного повреждения (ОПП). На данном этапе трудно провести границу между дозами, рекомендуемыми при септическом и несептическом ОПП, так как почти во всех опубликованных к настоящему времени рандомизированных исследованиях изученная популяция была смешанной. Следует дождаться результатов, проводящихся сейчас в Западной Европе и Австралии исследований, касающихся только популяции с септической ОПП в условиях ОИТ.
Понимание того, что многие медиаторы обладают молекулярным весом, превышающим точку отсечки для обычных гемофильтров, привело к разработке методик с повышенной пористостью. Примерами таких методик могут служить гемофильтрация с высоко проницаемыми мембранами [30], гемофильтрация с супер-высоким потоком [31] и гемоадсорбция [32]. В пилотном исследовании Morgera et al. было показано снижение дозы норадреналина в группе, где использовались гемофильтры с точкой осечки до 100 кДа, при явном повышении клиренса медиаторов (IL-6, IL-1ra). В недавно опубликованной статье Haase M. с соавт. [33] были представлены результаты сравнительной эффективности элиминации цитокинов при экстракорпоральной терапии (4 часа), с использованием высоко проницаемых и сверх высокопроницаемых мембран, свидетельствующие о достоверно (p=0.006-0.012) более значимой элиминации IL-6, IL-8, IL-10 и IL-18 при использовании последних. Однако применение гемофильтров с повышенной пористостью сопряжено с риском потери крупных благотворно влияющих субстанций (лекарственных препаратов, гормонов, питательных и противовоспалительных компонентов) и пока применение этих мембран находится в стадии клинических испытаний.
Ответом на одновременную потребность в длительной высокообъемной экстракорпоральной терапии и в селективном удалении сепсис-ассоциированных медиаторов может стать применение сорбционных методов экстракорпоральной терапии.
За многие годы в медицине накоплен большой опыт применения неселективных угольных сорбентов при экстракорпоральной терапии в основном экзогенных интоксикаций. Преимуществом гемоперфузии является значительно более простая цепь, однако ее использование требует сорбентов с повышенной биосовместимостью ввиду прямого его контакта, в частности, с клетками крови. Древесный уголь обладает большой адсорбционной способностью, особенно в отношении продуктов распада с низким молекулярным весом, которые накапливаются при почечной или печеночной недостаточности. Однако для придания большей биосовместимости, применение угля при гемоперфузии требует покрытия поверхности, что в свою очередь приводит к значительно более низкой адсорбционной емкости сорбента из-за снижения уровня отсечки материала покрытия.
В экспериментальных исследованиях, проведенных недавно, было показано, что применение сорбционных методик позволяет достигать эффективной элиминации эндотоксина, статистически значимого снижения концентрации медиаторов воспаления, что даёт возможность повышения выживаемости животных в сравнении с контрольной группой. Более того, снижение циркулирующей концентрации цитокинов сочетается с уменьшением связывающей активности ядерного фактора kB, что свидетельствует о регрессе активности воспалительного процесса на тканевом уровне [34].
Разработка и внедрение в клиническую практику новых синтетических, селективных сорбентов обусловили ренессанс сорбционных экстракорпоральных методов при лечении целого ряда критических состояний и, прежде всего, сепсиса.
Недавно на европейском рынке появились селективные, биосовместимые картриджи для LPS адсорбции, изготовленные компанией Alteco (Лунд, Швеция) (35-36) и колонки (ToraymyxinTM, Toray, Япония) для адсорбции эндотоксинов при гемоперфузии, состоящие из иммобилизированных волокон полимиксина В [37]. Экспериментальные работы по исследованию эффективности применения Alteco-адсорбера при моделировании сепсиса у животных, проведенные в Швеции, показали достоверное снижение концентрации в крови ЛПС, медиаторов воспаления и улучшение показателей гемодинамики и, прежде всего, сердечного выброса [35].
С 1994г сорбционные методики с использованием картриджей ToraymyxinTM успешно применяются в клинической практике в Японии и к настоящему времени были использованы у более 60 тысяч больных с тяжелыми формами сепсиса. Однако в России имеется опыт лишь единичных процедур гемоперфузии с использованием селективных к эндотоксину колонок у тяжелой категории больных с инфекционно-септическими осложнениями.
Заключая настоящее сообщение, следует сказать, что к настоящему времени, безусловно, методы экстракорпорального очищения крови прочно вошли в арсенал комплексной интенсивной терапии инфекционно-септических осложнений. Эти методы позволяют воздействовать на патогенетические механизмы развития и прогрессирования синдрома системного воспалительного ответа и сепсиса, а также предупреждать возникновение тяжелых, а порой и фатальных осложнений синдрома полиорганной недостаточности. Очевидно, что клиницисты наше страны нуждаются в проведении многоцентровых, рандомизированных исследований для подтверждения значения экстракорпоральных методов в комплексном лечении тяжелого сепсиса.
Литература
1. Riedermann NC, Murray H, Kellum JA. Fluid resuscitation and immunomodulation in the critically ill. Nat Med.2003,9 (5),517-524
2. Raghfan M, Guo RF, Ward PA. Novel strategies for the treatment of sepsis. In: Yearbook of Intensive Care and Emergency Medicine 2006, Edt. by J.L.Vincent, p.68-75
3. Гельфанд Б..Р., Руднов В. А., Проценко Д. Н., Гельфанд Е. Б., Звягин А. А.., Ярошецкий А. И., Романовский Ю. Я. Сепсис: определение, диагностическая концепция, патогенез и интенсивная терапия. Инфекции в хирургии 2004,т.2, №2, 2-17.
4. Siegel JP, Assessing the Use of Activated Protein C in the Treatment of Severe Sepsis New Engl J Med 2002, 347: 1030-1034
5. Angus D.C. et al. Epidemiology of severe sepsis in the United States: Analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med 2001; 29 (7): 1303-10
6. Martin GS, Mannino DM, Eaton S et al. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000. New Engl J Med 2003; 348: 1546-1554.
7. Brun-Buisson C, Meshaka P, Pinton P et al. EPISEPSIS: a reappraisal of the epidemiology and outcome of severe sepsis in French intensive care units. Int Care Med 2004, 30: 4: 580-588
8. Karlsson S, Varpula M, Ruokonen E, Pettilд V, Parviainen I, Ala-Kokko TI, Kolho E, Rintala EM. Incidence, treatment, and outcome of severe sepsis in ICU-treated adults in Finland: the Finnsepsis study. Intensive Care Med. 2007, 33: 435-443
9. Engel Chr., Brunkhorst F., Bone H-G. et al. Epidemiology of sepsis in Germany: results from a national prospective multicenter study. Intensive Care Med. 2007,33:606-618
10. M.Rodrick et al. Effects of in vivo endotoxin infusions on in vitro cellular immune responses in humans J Clin Immunol.1992,12, 440-450)
11. R.Bone et al.Sepsis :a new hypothesis for pathogenesis of the disease process; Chest, 1997, 112,235-243
12. Ronco C., D'Intini V., Bellomo R., Ricci Z., Bonello M., Ratanarat R., Salvatori G., Bordoni V., Andrikos E., Brendolan A. Обоснование применения экстракорпоральных методов лечения при сепсисе "Анестезиология и реаниматология" 2005, №2, 87-91
13. Ronco C, Tetta C, Mariano F, Wratten ML, Bonello M, Bellomo R. Interpreting the mechanism of continuous renal replacement therapy in sepsis. The peak concentration hypothesis. Artif. Organs 2003;27:792-801.
14. R. Bellomo et al. Extracorporeal Blood Purification Therapy for Sepsis and Systemic Inflammation: Its Biological Rationale. Blood purification in ICU. Contrib Nephrol.Basel, Karger,2001, (132),367-374
15. C. Ronco et al. Extracorporeal Therapies in Non-Renal Disease: Treatment of Sepsis and the Peak Concentration Hypothesis. Blood Purif. 2004, 22:164-174
16. Grootendorst AF, van Bommel EF, van Leengoed LA, Nabuurs M, Bouman CS,Groeneveld AB: High volume hemofiltration improves hemodynamics and survival of pigs exposed to gut ischemia and reperfusion.Shock 1994;2:72-78.
17. R.Bellomo et al. Crit Care Med 1993,21,522-526
18. De Vriese A.S.,Colardyn F.A.,Philippe J.J. et al. Cytokine removal during continuous HF in septic patients. Intensive Care Med.1999,25,903-910
19. Y. Gasche, M.Pascual, P. Suter, H. FavreGasche et al. Complement depletion during haemofiltration with polyacrilonitrile membranes N D T 1996, 11, 117-119
20. Cole L, Bellomo R, Hart G et al. A phase II randomized, controlled trial of continuous haemofiltration in sepsis. Crit Care Med, 2002; 30: 1: 100-106.
21. J.Kellum et al. The first international consensus on CRRT, Kidney Inter.2002, 62, 1855-1863
22. R..Bellomo et al. Очищение крови при сепсисе: целесообразная гипотеза или напрасная трата времени? Анест. и реаниматология,2002,2,76-79
23. Ronco C,Bellomo R, Homel P, et al:Effects of different doses in continuous veno-venous haemofiltration.Lancet 2000;356:26-30.
24. R.Bellomo et al. The Effect of Intensive Plasma Water Exchange by Hemofiltration on Hemodynamics and Soluble Mediators in Canine Endotoxemia. Am J Respir Crit Care Med. 2000, 161, 1429-1436;
25. P.Honore et al.High Volume and High Permeability Hemofiltration for Sepsis: the Evidence and the key issues. 9-th Conference CRRT,San Diego 2004, 133-139
26. Honorй PM, Jamez J, Wauthier M, Lee PA, Dugernier Th, Pirenne B, Hanique G,Matson JR. Prospective evaluation of short term high volume isovolemic haemofiltration on the haemodynamic course and outcome in patients with intractable circulatory failure resulting from septic shock. Critical Care Med 2000;28: 3581-3587.
27. С.Ronco et al. Int J Artif Organs 2004, 5, 798-804
28. Bouman CS, Oudemans-Van Straaten HM, Tijssen JG, Zandstra DF, Kesecioglu J. Effect of early high-volume continuous venovenous hemofiltration on survival and recovery of renal function in intensive care patients with acute renal failure: A prospective, randomized trial. Crit Care Med 2002; 30: 2205-2211
29. P..Honore Высокообъемная гемофильтрация при сепсисе от эксперимента к клинике "знаковые" вехи в экспериментальных и "значимые" клинические результаты. 5-конференция "Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в ИТ" Москва, 2006,стр. 18-26
30. Morgera S, Haase M, Kuss T, Vargas-Hein O, Zuckerman-Becker H, Melzer C et al. Pilot study on the effects of high cutoff hemofiltration on the need for norepinephrine in septic patients with acute renal failure.Crit Care Med. 2006 ;34:2099-104
31. Uchino S,Bellomo R, Goldsmith D, Davenport A, Cole L, Baldwin I et al. Super high flux hemofiltration: a new technique for cytokine removal..Intensive Care Med. 2002;28:651-5
32. Honorй PM, Matson JR. Hemofiltration, adsorption, sieving and the challenge of sepsis therapy design. Review. Crit Care 2002;6:394-396
33. Haase M., Bellomo R., Baldwin Ian, Haase-Fielitz A. et al. Hemodialysis Membrane With a High-Molecular-Weight Cutoff and Cytokine Levels in Sepsis Complicated by Acute Renal Failure: A Phase 1 Randomized Trial. AJKD, August 2007,Vol. 50, Issue 2; 296-304
34. J.A. Kellum et al. Hemoadsorption removes tumor necrosis factor, interleukin-6,and interleukin-10, reduces nuclear factor-kB DNA binding,and improves short-term survival in lethal endotoxemia. Crit. Care. Med. 2004, 32, 3,801-805
35. Pierre L, Blomqvist S, Ljunggren L, Steen S. Новые медицинские технологии для снижения уровня LPS при экспериментальной эндотоксемии. V международная конференция "Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии" Москва, 2006, стр.31-32;
36. Yaroustovsky MB, Gelfand B, Popok Z, Abramyan M, Nazarova E, Yakovleva I, Popov DA, Plyushtch M. Lipopolysaccatide adsorption in combined therapy of patients with severe sepsis. Crit care 2008,12 (Suppl 2), page-178.
37. Shoji H. Extracorporeal Endotoxin Removal for the Treatment of Sepsis: Endotoxin Adsorption Cartridge (Toraymyxin). Therapeutic Aphaeresis and Dialysis 2007(1): 108-114
