Р.С. Козлов, О.У. Стецюк, И.В. Андреева

 

НИИ антимикробной химиотерапии ГОУ ВПО "Смоленская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию", Смоленск

 

 

Резюме

 

В статье приведены современные взгляды на этиологию и проблемы резистентности бактериальных возбудителей нозокомиальных инфекций (НИ) в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), представлена динамика антибиотикорезистентности нозокомиальных патогенов по данным российских многоцентровых микробиологических исследований и перечислены перспективные антибиотики, регистрация которых произойдет в ближайшей перспективе в России.

 

Введение

 

С каждым годом проблема резистентности бактериальных возбудителей инфекций различной локализации становится все более значимой для врачей разных специальностей. Особенно это касается клиницистов, работающих в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), которым ежедневно приходится сталкиваться с проблемой лечения инфекций, прежде всего нозокомиальных, у пациентов с тяжелой сопутствующей патологией, когда своевременная диагностика и адекватная эмпирическая антибактериальная терапия играют ключевую роль для спасения жизни больного.

 

По данным классического исследования EPIC, в котором принимали участие почти 1500 ОРИТ 17 европейских стран, более 40% пациентов этих отделений имели признаки инфекции, причем у половины из них они возникли уже в ходе их пребывания в ОРИТ, т.е. имели нозокомиальное происхождение [1]. В целом, частота возникновения нозокомиальных инфекций в ОРИТ в 5-10 раз выше по сравнению с пациентами других отделений [2] и в среднем составляет около 20% [3].

 

Тяжесть состояния пациентов обусловливает почти 10-кратное увеличение потребления антимикробных препаратов (АМП) в ОРИТ по сравнению с обычными отделениями стационара [4]. Антибактериальную терапию обычно получают более 60% пациентов ОРИТ, при этом наиболее часто используются антибиотики широкого спектра действия или комбинации нескольких АМП (у половины пациентов) [1]. Интенсивное использование препаратов широкого спектра действия способствует появлению и распространению резистентности к АМП среди нозокомиальных возбудителей [5].

 

Современные принципы лечения жизнеугрожающих инфекций подразумевают незамедлительное назначение АМП сразу же после установления инфекции, причем для стартовой терапии следует применять монотерапию или комбинацию АМП, активных в отношении всех наиболее вероятных возбудителей с учетом возможной антибиотикорезистентности [6].

 

Результаты многочисленных исследований доказали, что назначение неадекватной стартовой терапии приводит к достоверному повышению смертности пациентов с тяжелыми инфекциями в 1,5-3 раза [7, 8, 9, 10]. Логично предположить, что наличие резистентного возбудителя повышает вероятность назначения неадекватной эмпирической терапии и, соответственно, ухудшает прогноз, что также было доказано при анализе результатов лечения пациентов с инфекциями, вызванными антибиотикорезистентными штаммами стафилококков, энтеробактерий и синегнойной палочки [11, 12, 13]. Кроме того, резистентность возбудителя инфекции приводит к удлинению сроков госпитализации, потребности в дополнительных курсах АМП и, следовательно, к увеличению стоимости лечения [13].

 

Таким образом, для стартовой терапии инфекций в ОРИТ АМП должны назначаться на основе эпидемиологических данных о распространенности и антибиотикорезистентности бактериальных возбудителей инфекций определенной локализации у пациентов в каждом отделении или хотя бы в стационаре.

 

Известно, что резистентность возбудителей нозокомиальных инфекций может существенно различаться в различных отделениях одного стационара (даже в ОРИТ различного профиля - терапевтического, хирургического, травматологического) [14, 15]. В то же время для определения тенденций антибиотикорезистентности на региональном, национальном и международном уровнях, для более глубокого исследования механизмов её формирования, связи между применением АМП и распространением резистентных штаммов, а также для изучения фармакодинамических параметров существующих и новых АМП, проводятся многоцентровые эпидемиологические исследования [16].

 

В течение последних 10 лет российские клиники принимали участие как в международных исследованиях антибиотикорезистентности (например, NPRS1, MYSTIC2, Micromax3 и др.), так и в национальных многоцентровых исследованиях, проводимых под эгидой Научно-методического центра Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию по мониторингу антибиотикорезистентности (НЦФМАР) на базе НИИ антимикробной химиотерапии ГОУ ВПО "Смоленская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социально му развитию" и Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ) [17], - "СТЭНТ"4, "РЕЗОРТ"5 и "РЕВАНШ"6, объектом которых были штаммы нозокомиальных возбудителей, выделенные в ОРИТ России.

 

Основные результаты этих исследований были опубликованы ранее в различных изданиях [18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25]; данная статья будет посвящена современным тенденциям антибиотикорезистентности основных возбудителей нозокомиальных инфекций (НИ) в ОРИТ России, перспективным стратегиям сдерживания распространения устойчивых штаммов и возможностям терапии инфекций, вызванных полирезистентными возбудителями.

Многоцентровые исследования антибиотикорезистентности нозокомиальных возбудителей в ОРИТ России.

Одни из первых достоверных данных о существовании проблем антибиотикорезистентности нозокомиальных возбудителей в ОРИТ появились в 1990-х гг. когда 10 центров в различных городах России приняли участие в международном исследовании распространенности и резистентности нозокомиальных возбудителей (NPRS), в ходе которого было собрано и изучено 1005 штаммов грамотрицательных бактерий [18]. По данным второго этапа исследования (1997-99 гг., 28 ОРИТ, 2786 штаммов) было отмечено нарастание и распространение резистентности грамотрицательных нозокомиальных возбудителей к АМП различных классов [19].

 

Однако проекты NPRS, Micromax и Mystic были направлены преимущественно на изучение антибиотикорезистентности грамотрицательных нозокомиальных возбудителей, поэтому в нашей стране под эгидой НЦФМАР были выполнены многоцентровые исследования по распространенности резистентных штаммов Staphylococcus aureus и Enterococcus spp. (исследования "СТЭНТ", "РЕЗОРТ", "РЕВАНШ" и др.) [24, 25].

Этиология нозокомиальных инфекций в российских ОРИТ

Перечень "проблемных" возбудителей НИ в ОРИТ постоянно расширяется. Так, наряду с такими, хорошо известными врачам, "традиционными" возбудителями нозокомиальных инфекций, как синегнойная палочка (Pseudomonas aeruginosa), клебсиелла (Klebsiella pneumoniae), золотистый стафилококк (S.aureus), возрастает значение других резистентных микроорганизмов из семейства Enterobacteriaceae (продуцентов b-лактамаз расширенного спектра действия - БЛРС), неферментирующих бактерий (в частности, Acinetobacter spp.), а также энтерококков и грибов [26].

 

По предварительным данным исследования "РЕВАНШ", проводимом НИИАХ ГОУ ВПО СГМА Росздрава и НЦФМАР, НИ в российских ОРИТ наиболее часто вызывают представители семейства Enterobacteriaceae (34,5%), P.aeruginosa (27,3%), S.aureus (18,8%) и Acinetobacter spp. (10,4%). Энтерококки были выделены у 5,7% пациентов, другие возбудители - в 3,4% случаев. В целом, полученные результаты согласуются с данными зарубежных авторов, однако обращает внимание относительно большая значимость грамотрицательных возбудителей в ОРИТ российских стационаров, где они вызывают около 75% НИ. По результатам зарубежных исследований на долю грамотрицательных бактерий приходится около 60% всех НИ, грамположительных - 30-35% и грибов - 5-10% [1, 2, 27, 28, 29, 30].

Проблемы антибиотикорезистентности нозокомиальных возбудителей в ОРИТ

Золотистый стафилококк (S.aureus) является одним из важнейших возбудителей НИ. Его значение было подтверждено данными одной из первых программ по контролю и профилактике НИ, согласно которым в 1970-е годы S.aureus являлся наиболее часто выделяемым нозокомиальным патогеном [31]. В настоящее время роль S.aureus в этиологии НИ (в частности бактериемии) в ОРИТ относительно снижается [32], однако по данным Национальной системы по контролю НИ (NNIS, США) S.aureus по-прежнему ответственен за 12% всех НИ, 19% послеоперационных раневых инфекций, 16% инфекций кровотока и 20% нозокомиальных пневмоний [28].

 

Причинами распространенности НИ, вызванных S.aureus., являются с одной стороны относительно высокая вирулентность данного возбудителя, а с другой - распространение метициллинорезистентных S.aureus (MRSA), которые отличаются особым механизмом резистентности к b-лактамным антибиотикам - изменением пенициллиносвязывающего белка клеточной стенки ПСБ 2' [33, 34, 35]. MRSA резистентностью ко всем b-лактамным антибиотикам, а также частой устойчивостью и к другим классам АМП (аминогликозидам, линкозамидам, макролидам, тетрациклинам, фторхинолонам).

 

По данным российских исследований распространенность MRSA значительно варьирует - от 0% до 90%. Наиболее высокая встречаемость MRSA отмечается в ожоговых, ортопедических и реанимационных отделениях. По результатам исследования "РЕЗОРТ" распространенность MRSA в российских ОРИТ, в среднем, составила 49,9% [36]. При этом отмечено увеличение доли MRSA по сравнению с 2000-01 гг., когда такие штаммы в среднем, составляли 34% [24].

 

Исследование "РЕЗОРТ" подтвердило ожидаемую высокую частоту ассоциированной резистентности стафилококков к АМП других химических групп - макролидам, тетрациклинам, линкосамидам, аминогликозидам, фторхинолонам, хлорамфениколу (от 34,1% для моксифлоксацина до 53,5% для хлорамфеникола). Для штаммов MRSA частота ассоциированной резистентности к указанным АМП составила от 67,1% до 82,7%, соответственно.

 

Исследованные нозокомиальные S.aureus (включая MRSA) сохраняли 100%-чувствительность к линезолиду, ванкомицину и мупироцину. Высокой активностью в отношении данных штаммов также обладали фузидин и ко-тримоксазол (99,6% м 97% чувствительных штаммов, соответственно). Резистентность к рифампицину по данным "РЕЗОРТ" составила 20,3%, а среди штаммов MRSA - 33,7%, в то время как в 2000-01 гг. рифампицин был активен в отношении 96% нозокомиальных штаммов S.aureus.

 

Энтерококк (Enterococcus spp.).

Значение Enterococcus spp. при НИ определяется не столько распространенностью данного возбудителя (около 5% НИ), сколько его резистентностью к наиболее часто назначаемым в клинике препаратам. Энтерококки обладают природной резистентностью к цефалоспоринам, а также могут вырабатывать устойчивость практически ко всем классам антибиотиков, включая пенициллины, аминогликозиды и гликопептиды.

 

По данным исследования "РЕЗОРТ" из энтерококков наиболее часто выделялись Enterococcus faecalis (53,9%) и Enterococcus faecium (33,9%). Другие виды - такие, как Enterococcus casseliflavus, Enterococcus avium, Enterococcus durans, встречались значительно реже.

 

Резистентность Enterococcus spp. к пенициллинам (ампициллину) составила 37,5%, высокий уровень устойчивости к гентамицину и стрептомицину проявляли соответственно 57,7% и 48,9% штаммов. Фторхинолоны также отличались невысокой активностью в отношении энтерококков - 79,3% штаммов были нечувствительны к ципрофлоксацину. Резистентность к хлорамфениколу составила 47,8%. Были выявлены единичные штаммы, нечувствительные к гликопептидам: резистентность к ванкомицину составила лишь 1,9%. Все штаммы были чувствительны к линезолиду.

Грамотрицательные возбудители НИ

На сегодняшний день НИ, вызванные аэробными грамотрицательными возбудителями, составляют наибольшую проблему для российских ОРИТ. При сравнении результатов проектов NPRS (1995-96 гг. и 1997-99 гг.) [18, 19], "РЕЗОРТ" (2002-04 гг.) [21] и "РЕВАНШ" (2006-07 гг.) следует отметить относительное возрастание роли неферментирующих бактерий (НФБ) - синегнойной палочки (P.aeruginosa) и ацинетобактера (Acinetobacter spp.) среди грамотрицательных возбудителей НИ. Так, в 1995-99 гг. P.aeruginosa составляла 29-30%, а Acinetobacter spp. - 7-8% среди грамотрицательных аэробных возбудителей в ОРИТ [18, 19], в то время как в последние годы частота выделения штаммов синегнойной палочки достигает 35%, а ацинетобактер вышел на 2-е место (около 15%) в этиологии грамотрицательных НИ в российских ОРИТ, опрередив таких "традиционных" нозокомиальных патогенов, как клебсиелла (K.pneumoniae) и кишечная палочка (E.coli) [21]. Относительно снизилось значение других микроорганизмов из семейства Enterobacteriaceae, в частности, энтеробактера (Enterobacter spp.) и протея (Proteus spp.) (Рис. 1).

 

Рисунок 1.

Основные грамотрицательные возбудители НИ в ОРИТ России (1995-2004 гг.)

 

 

 

 

 

Проблемы резистентности грамотрицательных возбудителей НИ

K.pneumoniae, E.coli, P.mirabilis

Основные проблемы резистентности нозокомиальных штаммов энтеробактерий связаны с выработкой БЛРС. Бета-лактамазы - это ферменты, способные разрушать различные b-лактамные антибиотики. На сегодняшний день описано более 350 различных b-лактамаз, из них более 100 способны разрушать цефалоспорины широкого спектра (т.е. относятся к БЛРС), что обусловливает резистентность к цефалоспоринам I-IV поколений и азтреонаму [37, 38]. Доказано, что выработка БЛРС нозокомиальными патогенами приводит к достоверному ухудшению исхода инфекции: повышению летальности, длительности госпитализации и стоимости лечения [13].

 

Уже при проведении первого исследования NPRS в 1995-96 гг. [18] было обнаружено, что около 30% штаммов K.pneumoniae в российских ОРИТ вырабатывали БЛРС. В последующем было отмечено стремительное нарастание резистентности к цефалоспоринам I-IV поколений у клебсиелл за счет выработки БЛРС (около 60% в 1996-97 гг. и 84,3% в 2002-04 гг.), а также распространение продукции БЛРС среди E.coli (15,8% и 54,7%, соответственно), Proteus spp. (18,9% и 60,9%, соответственно) и ряда других энтеробактерий [39]. Распространенность БЛРС-продуцирующих штаммов в российских ОРИТ была повсеместно высокой и составляла от 64% до 100% [21].

 

Частота распространенности БЛРС-продуцирующих нозокомиальных штаммов энтеробактерий в российских ОРИТ значительно превосходит аналогичные показатели в других странах. Так, хотя по данным NNIS (США) отмечено относительное повышение частоты резистентности клебсиелл к цефалоспоринам III поколения на 47% в 2003 г. по сравнению с 1998-2002 гг., но частота выработки БЛРС у нозокомиальных штаммов K.pneumoniae в 2004 г. составила 20,6%, а частота выделения БЛРС-продуцирующих E.coli за указанный период оставалась стабильной и составляла около 6% [34]. По распространенности БЛРС-продуцирующих штаммов энтеробактерий Россия занимает лидирующее место в Европе (59,4%), значительно опережая Грецию (27,4%), Португалию и Хорватию (15,5% и 15%, соответственно) и Турцию (13%), в то время как в скандинавских странах, Германии и Нидерландах частота выработки БЛРС среди указанных возбудителей составляет менее 5% [40].

 

Примечательно, что штаммы, вырабатывающие БЛРС, также часто имеют гены резистентности к АМП других классов (аминогликозидам, фторхинолонам, ко-тримоксазолу) [38], это подтверждается данными о высокой частоте ассоциированной резистентности у БЛРС-продуцирующих энтеробактерий (91,8% - к гентамицину, 29,9% - к ципрофлоксацину) [19]. Гарантированно преодолеть указанный механизм резистентности удается только путем применения карбапенемных антибиотиков (имипенема, меропенема и эртапенема) и, в определенных случаях, цефоперазона/сульбактама.

 

При анализе данных по нозокомиальным штаммам K.pneumoniae и E.coli, выделенных в 2002-04 гг., была выявлена высокая частота резистентности к гентамицину (75,2% и 53,9%, соответственно) и также сравнительно невысокая активность амикацина (31,4% нечувствительных штаммов) в отношении K.pneumoniae (Таблица 1). К ципрофлоксацину были нечувствительными 38,1% клебсиелл и 51,5% штаммов кишечной палочки, моксифлоксацин и левофлоксацин проявляли несколько более высокую активность по сравнению с ципрофлоксацином в отношении K.pneumoniae (нечувствительными к данным антибиотикам были 26,7 и 28,3% штаммов соответственно), но не E.coli (51-51,3% нечувствительных штаммов соответственно).

 

К имипенему и к меропенему были чувствительны все исследованные штаммы. Активность эртапенема также была очень высокой - нечувствительными к нему были только 0,5% нозокомиальных изолятов кишечной палочки и 2,6% штаммов клебсиелл [21].

Таблица 1.

Частота антибиотикорезистентности* (%) основных грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций в ОРИТ России (2002-04 гг.) [21]

 

При анализе динамики антибиотикорезистентности ноокомиальных штаммов K.pneumoniae и E.coli, выделенных в ОРИТ российских стационаров в 1995-2004 гг., следует отметить выраженное в различной степени нарастание частоты резистентности к цефалоспоринам III поколения и гентамицину, появление и стремительное распространение резистентности к амикацину (от 0 до 23,3% и от 1 до 14,7%) и ципрофлоксацину (от 2% до 30,7% и от 1 до 51% у клебсиеллы и кишечной палочки, соответственно) (Рис. 2, 3).

Рисунок 2.

 Динамика антибиотикорезистентности нозокомиальных штаммов K.pneumoniae в ОРИТ России (1995-2004 гг.) [18, 19, 21].

 

 

Рисунок 3.

 Динамика антибиотикорезистентности нозокомиальных штаммов E.coli в ОРИТ России (1995-2004 гг.) [18, 19, 21].

 

В то же время активность карбапенемов в отношении нозокомиальных штаммов K.pneumoniae и E.coli остается 100% - случаев возникновения и распространения резистентности к имипенему и меропенему не отмечено.

 

Особенностью профиля антибиотикочувствительности нозокомиальных штаммов P.mirabilis является сохранение высокой активности ингибиторозащищенных ?-лактамов: цефоперазона/сульбактама и пиперациллина/тазобактама. Все исследованные протеи были чувствительны к карбапенемам - имипенему, меропенему и эртапенему. Из фторхинолонов наиболее высокой активностью обладал левофлоксацин - нечувствительными к нему были 25,2% штаммов, тогда как к ципрофлоксацину - 36,6%. Из аминогликозидов более высокая активность отмечена у амикацина (23,7% нечувствительных штаммов) (Таблица 1).

 

В целом, нозокомиальные P.mirabilis, несмотря на относительно высокую частоту продукции БЛРС (38,9%), обладали более благоприятным профилем чувствительности к АМП, по сравнению с K.pneumoniae и E.coli. Следует отметить невысокую активность амикацина и фторхинолонов в отношении протеев, вырабатывающих БЛРС (49-62,7% нечувствительных штаммов). Наиболее высокая активность в отношении указанных штаммов наблюдалась у цефоперазона/сульбактама и карбапенемов.

 

При сравнении данных по резистентности нозокомиальных штаммов P.mirabilis за 10-летний период (Рис. 4) отмечается повышение частоты резистентности к цефотаксиму и цефтриаксону (но не к цефтазидиму), значительное нарастание резистентности к ципрофлоксацину (на 26,3%) и к амикацину (на 15,8%) к 2002-04 гг. по сравнению с 1995-96 гг., при снижении частоты резистентности к гентамицину (на 12,5%). При этом карбапенемы сохраняли активность в отношении 100% нозокомиальных штаммов P.mirabilis.

Рисунок 4.

Динамика антибиотикорезистентности нозокомиальных штаммов P.mirabilis в ОРИТ России (1995-2004 гг.) [18, 19, 21].

Enterobacter spp., Citrobacter spp.,Serratia spp., Morganella spp.

По данным исследования "РЕЗОРТ" роль штаммов Enterobacter spp., Serratia spp., Citrobacter spp. и Morganella spp. в этиологии НИ в российских ОРИТ относительно невелика: в целом, они составляют менее 10% среди всех грамотрицательных бактерий.

 

Гиперпродукция хромосомных b-лактамаз и связанная с этим резистентность к ингибиторозащищенным пенициллинам и цефалоспоринам I-III поколений отмечалась более чем у 40% штаммов Enterobacter spp. Наибольшей активностью в отношении микроорганизмов данной группы обладали карбапенемы: нечувствительными к эртапенему были 5,5% штаммов, имипенем и меропенем сохраняли активность в отношении всех исследованных штаммов энтеробактеров. Сравнительно высокой активностью в отношении Enterobacter spp. обладали фторхинолоны (ципрофлоксацин, моксифлоксацин, левофлоксацин), цефепим, амикацин.

 

P.aeruginosa и Acinetobacter spp.

НИ, вызванные штаммами синегнойной палочки и ацинетобактеров, представляют собой наиболее серьезную проблему для лечения в российских ОРИТ. В дополнение к природной резистентности к большинству пенициллинов и цефалоспоринов, эти микроорганизмы способны быстро приобретать резистентность к АМП различных классов. В частности, снижение проницаемости клеточной стенки может обеспечивать резистентность к АМП различных классов; продукция инактивирующих ферментов - устойчивость к аминогликозидам и карбапенемам, а хромосомные мутации в гене gyrA ДНК-гиразы - к резистентности к фторхинолонам [33].

 

Нозокомиальные штаммы P.aeruginosa, выделенные в российских ОРИТ в 2002-04 гг., отличались высокой частотой резистентности ко всем классам антибиотиков. Из b-лактамных антибиотиков наибольшей активностью обладали меропенем и имипенем, однако, уровень резистентности к ним составил 41,4% и 39%, соответственно. В любом случае, в каждом ОРИТ необходимо иметь собственные данные об активности обоих карбапенемных антибиотиков в отношении нозокомиальных штаммов P.aeruginosa для рационального выбора препарата для лечения синегнойных инфекций нозокомиального происхождения [41, 42].

 

Нозокомиальные штаммы P.aeruginosa также отличались высокой частотой резистентности к аминогликозидам: к гентамицину были нечувствительны 74,7%, к амикацину - 41,4% изолятов. Фторхинолоны также обладали невысокой активностью: 65,й% синегнойных палочек были нечувствительны к ципрофлоксацину [21].

 

Наибольшую активность в отношении нозокомиальных штаммов P.aeruginosa проявлял полимиксин Б, нечувствительными к которому были всего 5,8% изолятов.

 

За анализируемый 10-летний период времени (1995-2004 гг.) у нозокомиальных изолятов синегнойной палочки в российских ОРИТ отмечено драматическое нарастание частоты резистентности к цефтазидиму (на 21,6%), амикацину (на 28,9%) и к ципрофлоксацину (на 46,9%) (Рис. 5).

Рисунок 5.

Динамика антибиотикорезистентности нозокомиальных штаммов P.aeruginosa в ОРИТ России (1995-2004 гг.) [18, 19, 21].

 

Нозокомиальные штаммы Acinetobacter spp. в российских ОРИТ также характеризовались высокой частотой резистентности к различным классам АМП. Более 90% нозокомиальных ацинетобактеров, выделенных в 2002-04 гг., были нечувствительны к пиперациллину, пиперациллину/тазобактаму, цефтазидиму, гентамицину и амикацину, ципрофлоксацину и левофлоксацину, к цефоперазону были резистентны 100% изолятов Acinetobacter spp. Активность цефепима также была невысокой - 65,4% штаммов обладали промежуточной резистентностью, и 11,5% были резистентны к данному АМП [21].

В то же время практически все штаммы A.baumannii были чувствительны к цефоперазону/сульбактаму, имипенему, меропенему.

При анализе динамики антибиотикорезистентности нозокомиальных Acinetobacter spp. в российских ОРИТ за период 1995-2004 гг. обращает на себя внимание значительное повышение частоты устойчивости к амикацину (на 54,2%) (Рис. 6).

Рисунок 6.

Динамика антибиотикорезистентности нозокомиальных штаммов Acinetobacter spp. в ОРИТ России (1995-2004 гг.) [18, 19, 1921].

 

Таким образом, антибиотикорезистентность возбудителей НИ является серьезной проблемой для российских ОРИТ. Распространенность штаммов MRSA может служить основанием для использования ванкомицина или линезолида в качестве одного из препаратов стартовой терапии при подозрении на НИ стафилококковой этиологии. При инфекциях, вызванных K.pneumoniae, E.сoli и другими энтеробактериями, для которых характерна высокая частота резистентности к цефалоспоринам, аминогликозидам и фторхинолонам, может быть обоснованным назначение карбапенемов или, в некоторых случаях, цефоперазона/сульбактама. При инфекциях, вызванных Acinetobacter spp., карбапенемы и цефоперазон/сульбактам следует рассматривать как препараты выбора. Наибольшую проблему составляют НИ синегнойной этиологии, для которых характерна высокая частота резистентности ко всем доступным АМП, за исключением полимиксина Б.

 

Особое внимание следует обращать на организацию постоянного эпидемиологического мониторинга и инфекционного контроля в ОРИТ российских стационаров и грамотное применение антибиотиков. По заключению ряда экспертов, "..влияние антибиотикорезистентности бактерий может быть уменьшено за счет сохранения эффективности существующих АМП посредством инфекционного контроля, вакцинации и разумного использования антибиотиков, а также за счет разработки новых АМП, специально предназначенных для лечения инфекций, вызванных антибиотикорезистентными бактериями" (Congressional Office of Technology Assessment (OTA), 1995).

 

Что касается перспектив антибактериальной терапии НИ, вызванных резистентными патогенами, то следует остановиться на нескольких АБП, регистрация которых ожидается в ближайшее время в России, а именно:

• Первого представителя цефалоспоринов широкого спектра действия, включающего грамположительные и грамотрицательные бактерии, с анти-MRSA активностью цефтобипрола. К настоящему моменту успешно проведены клинические исследования препарата при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей, вызванных MRSA, нозокомиальной пневмонии (включая вентилятор-ассоциированную пневмонию), предположительно или определенно вызванной MRSA, и внебольничной пневмонии.

• Нового карбапенема дорипенема, активного в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных патогенов, включая неферментирующие грамотрицательные возбудители, такие как Acinetobacter spp. и P. aeruginosa и микроорганизмы, продуцирующие БЛРС. Препарат одобрен для терапии инфекций кожи и мягких тканей, интраабдоминальных инфекций, осложненных инфекций мочевых путей и нозокомиальной пневмонии (включая вентилятор-ассоциированную пневмонию).

• Нового фторхинолона гареноксацина, активного в отношении грамположительных и грамотрицательных возбудителей (включая ряд резистентных к другим АМП), а также анаэробных и атипичных патогенов.

• Первого препарата из группы циклических липопептидов - даптомицина, который применяется в клинической практике ряда стран для лечения осложненных инфекций кожи и мягких тканей, вызванных чувствительными штаммами грамположительных микроорганизмов (S. aureus, включая MRSA), S. pyogenes, S.agalactiae, S. dysgalactiae подгруппа equisimilis и E.faecalis (только ванкомициночувствительные штаммы), а также для терапии бактериемии, вызванной S.aureus (в том числе и MRSA-штаммами), включая правосторонний инфекционный эндокардит.

• Нового гликопептида далбаванцина с уникальным фармакокинетическим профилем (периодом полувыведения препарата составляет до 10 дней), который позволяет вводить далбаванцин один раз в неделю, который активен в отношении грамположительных микроорганизмов, включая ванкомициночувствительные штаммы E.faecalis и E.faecium, пенициллинорезистентные пневмококки и MRSA.

• Глицилциклина тайгециклина, который разрешен к применению у взрослых пациентов с осложнёнными интраабдоминальными инфекциями, вызванными C.freundii, E.cloacae, E.faecalis (только ванкомициночувствительные штаммы), E.coli, K.oxytoca, K.pneumoniae, S.aureus (только метициллиночувствительные изоляты), микроорганизмами группы S.anginosus (включая S.anginosus, S.intermedius и S.constellatus), B. fragilis, B.thetaitaomicron, B.uniformis, B.vulgatus, C.perfringens и P. micros. Также тайгециклин применяется для лечения осложнённых инфекций кожи и мягких тканей, вызванных как метициллиночувствительными, так и метициллинорезистентными штаммами S.aureus, E. coli, E. faecalis (только ванкомициночувствительные штаммы), S. pyogenes, B. fragilis, S.agalactiae и группой микроорганизмов S. anginosus.

 

Следует подчеркнуть, что проблема антибиотикорезистентности основных возбудителей НИ будет оставаться приоритетной для российских ОРИТ любого профиля. Универсальной формулы успеха в борьбе с резистентными возбудителями не существует. В любом случае, только междисциплинарный подход, включающий в себя мероприятия инфекционного контроля (включая мытье рук), адекватное использование имеющегося арсенала АМП (включая такие хорошо известные препараты, как полимиксины), оптимизацию режимов дозирования препаратов и разумное использование новых АМП, может стать основой для сдерживания этого уникального биологического феномена. И, наконец, "резистентность создается человеком, и только человек может решить эту проблему" [43].

 

Литература.

1. Vincent J.L., Bihari D.J., Suter P.M., et al. The prevalence of nosocomial infection in intensive care units in Europe. Results of the European Prevalence of Infection in Intensive Care (EPIC) Study. EPIC International Advisory Committee. JAMA 1995; 274: 639-44.

2. Weber D.J., Raasch R., Rutala W.A. Nosocomial infections in the ICU: the growing importance of antibiotic-resistant pathogens. Chest 1999; 115: 34S-41S.

3. Alberti C., Brun-Buisson C., Burchardi H. et al. Epidemiology of sepsis and infection in ICU patients from an international multicentre cohort study. Intensive Care Med 2002; 28: 108-21.

4. Roder B.L., Nielson S.L., Mangussen P., et al. Antibiotic usage in an intensive care unit in a Danish university hospital. J Antimicrob Chemother 1993: 32: 633-642.

5. WHO Global Strategy for Containment of Antimicrobial Resistance. World Health Organization 2001. Available from: /httpwww.who.int/emc/amrpdfs/WHO_Global_Strategy_English.pdf.

6. Sandiumenge A., Diaz E., Bodi M., et al. Therapy of ventilator-associated pneumonia. A patient-based approach based on the ten rules of "The Tarragona Strategy". Intensive Care Med 2003; 29: 876-83.

7. Tumbarello М., Sanguinetti M., Montuori E.,et al. Predictors of mortality in patients with bloodstream infections caused by extended-spectrum-beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae: importance of inadequate initial antimicrobial treatment. Antimicrob Agents Chemother 2007; 51: 1987-94.

8. Ibrahim E.H., Sherman G., Ward S., et al. The influence of inadequate antimicrobial treatment of bloodstream infections on patient outcomes in the ICU setting. Chest 2000; 118: 146-55.

9. Laterre P.F., Levy H., Clermont G., et al. Hospital mortality and resource use in subgroups of the Recombinant Human Activated Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis (PROWESS) trial. Crit Care Med 2004; 32: 2207-18.

10. Micek S.T., Isakow W., Shannon W., et al. Predictors of hospital mortality for patients with severe sepsis treated with Drotrecogin alfa (activated). Pharmacotherapy 2005; 25: 26-34.

11. Peralta G., Sanchez M.B., Garrido J.C.,et al. Impact of antibiotic resistance and of adequate empirical antibiotic treatment in the prognosis of patients with Escherichia coli bacteraemia. J Antimicrob Chemother 2007; 60: 855-63.

12. Lodise T.P. Jr., Patel N., Kwa A., et al. Predictors of 30-day mortality among patients with Pseudomonas aeruginosa bloodstream infections: impact of delayed appropriate antibiotic selection. Antimicrob Agents Chemother 2007; 51: 3510-5.

13. Schwaber M.J., Carmeli Y. Mortality and delay in effective therapy associated with extended-spectrum beta-lactamase production in Enterobacteriaceae bacteraemia: a systematic review and meta-analysis. J Antimicrob Chemother 2007; 60: 913-20.

14. Namias N., Samiian L., Nino D., et al. Incidence and susceptibility of pathogenic bacteria vary between intensive care units within a single hospital: implications for empiric antibiotic strategies. J Trauma 2000; 49: 638-45.

15. WHONET Software. Available from: /httpwww.who.int/drugresistance/whonetsoftware/en/.

16. Сидоренко С.В. Исследования распространения антибиотикорезистентности: практическое значение для медицины. Инфекции и антимикробная терапия 2002; 4 (2): 38-41.

17. Межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ). Available from: /httpwww.antibiotic.ru/iacmac.

18. Семина Н.А., Страчунский Л.С.. Козлов Р.С., с соавт. Состояние антибиотикорезистентности грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций в отделениях интенсивной терапии. Информационное письмо. Available from: /httpwww.antibiotic.ru/iacmac/ru/pub/letters/argrmnoz/.

19. Страчунский Л.С., Решедько Г.К., Рябкова Е.Л., с соавт. Рекомендации по оптимизации антимикробной терапии нозокомиальных инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями в отделениях интенсивной терапии. Пособие для врачей, 2002 г., 22 с. Available from: /httpwww.antibiotic.ru/files/pdf/metod/opnziorit.pdf.

20. Goossens H. and MYSTIC study group. MYSTIC (Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection) results from Europe: comparison of antibiotic susceptibilities between countries and center types. J Antimicrob Chemother 2000; 46: 39-52.

21. Решедько Г.К., Рябкова Е.Л., Кречикова О.И., с соавт. Антибиотикорезистентность грамотрицательных возбудителей нозокомиальных в отделениях реанимации и интенсивной терапии России. Клин Микробиол Антимикроб Химиотер 2008; 10 (1) (в печати).

22. Решедько Г.К., Козлов Р.С. Состояние резистентности к антиинфекционным препаратам в России. Практическое руководство по антиинфекционой химиотерапии. Под ред. Страчунского Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. М.: РЦ "Фармединфо", 2007: 32-46.

23. Сидоренко С.В., Страчунский Л.С., Ахмедова Л.И., с соавт. Результаты многоцентрового исследования сравнительной активности цефепима и других антибиотиков в отношении возбудителей тяжелых госпитальных инфекций (программа "Micromax"). Антибиотики и химиотерапия 1999; 44 (11): 7-16.

24. Страчунский Л.С., Дехнич А.В., Эдельштейн И.А., с соавт. Эпидемиология антибиотикорезистентности нозокомиальных штаммов Staphylococcus aureus в России: результаты многоцентрового исследования. Клин Микробиол Антимикроб Химиотер 2002; 4(4): 325-36.

25. Сидоренко С.В., Резван С.П., Грудинина С.А., с соавт. Результаты многоцентрового исследования чувствительности стафилококков к антибиотикам в Москве и Санкт-Петербурге. Антибиотики и химиотерапия 1998; 7: 15-25.

26. Talbot G.H., Bradley J., Edwards J.E. Jr., et al. Bad bugs need drugs: an update on the development pipeline from the Antimicrobial Availability Task Force of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2006; 42(5): 657-68.

27. Plowman R., Graves N., Griffin M.A.S., et al. The rate and cost of hospital-acquired infections occurring in patients admitted to selected specialties of a district general hospital in England and the national burden imposed. J Hospital Infection 2001; 47: 198-209.

28. Richards M.J., Edwards J.R., Culver D.H., et al. Nosocomial infections in medical intensive care units in the United States. National Nosocomial Infections Surveillance System. Crit Care Med 1999; 27 (5): 887-92.

29. Geffers C., Zuschneid I., Sohr D., et al. Microbiological isolates associated with nosocomial infections in intensive care units: data of 274 intensive care units participating in the German Nosocomial Infections Surveillance System (KISS). Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 2004; 39 (1): 15-9.

30. Pfaller M.A., Jones R.N., Doern G.V., et al. Bacterial pathogens isolated from patients with bloodstream infection: frequencies of occurrence and antimicrobial susceptibility patterns from the SENTRY antimicrobial surveillance program (United States and Canada, 1997). Antimicrob Agents Chemother 1998; 42 (7): 1762-70.

31. Allen J.R., Hightower A.W., Martin S.M., et al. Secular trends in nosocomial infections: 1970-1979. Am J Med 1981; 70 (2): 389-92.

32. Albrecht S.J., Fishman N.O., Kitchen J., et al. Reemergence of gram-negative health care-associated bloodstream infections. Arch Intern Med 2006; 166: 1289-94.

33. Сидоренко С.В., Эйдельштейн М.В. Механизмы резистентности микроорганизмов. Практическое руководство по антиинфекционой химиотерапии. Под ред. Страчунского Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. М.: РЦ "Фармединфо", 2007: 19-31.

34. Cardo D., Horan T., Andrus M. et al. National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System Report, data summary from January 1992 through June 2004, issued October 2004. A report from the NNIS System. Am J Infect Control 2004; 32: 470-8